周萌萌馮 冠阮善明 沈敏鶴

大腸癌是一種世界性的惡性腫瘤，隨著我國居民生活水平提高，生活習慣及飲食結構的改變，尤其是高蛋白飲食比例的增加，大腸癌已成為我國發(fā)病率上升最快的消化道惡性腫瘤，其在惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率分別居第4位和第5位[1]。手術治療是目前治療大腸癌最主要的手段，化療是術后最重要的治療措施?！镀⑽刚摗吩唬骸霸獨庵渥憬杂衅⑽钢獨鉄o所傷，而后能滋養(yǎng)元氣，若胃氣之本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充?！边@說明脾氣盛衰直接關系到正氣盛衰，可見脾的功能在腫瘤發(fā)病中至關重要。手術本身損傷氣血，影響脾胃，加之化療寒涼伐傷脾胃[2]，而中醫(yī)健脾方藥能顧護人體正氣，達到“養(yǎng)正積自消”的目的。為了評估健脾方藥在大腸癌術后治療中的地位和作用，本研究對健脾方藥治療大腸癌術后患者的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價和Meta分析，以期為健脾方藥治療大腸癌術后的療效和安全性提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 研究方法

1.1 納入標準 本研究納入健脾方藥治療大腸癌術后患者的隨機對照試驗（randomized clinical trials，RCT）。納入包括：（1）文獻研究對象均經(jīng)手術且病理確診的大腸癌患者，手術方式、年齡、性別、臨床分期不限。（2）干預措施：治療組為中藥聯(lián)合化療，中醫(yī)采用健脾方藥，煎湯口服，藥物組成不限；對照組為西醫(yī)化療，且不包含任何中藥治療；健脾方藥聯(lián)合化療干預對照同種化療的研究。（3）結局指標：近期療效、生存質(zhì)量及毒副反應，要求納入研究中至少報告一項以上所列結局指標數(shù)據(jù)。

1.2 排除標準 （1）非隨機對照研究；（2）重復發(fā)表文獻；（3）結果描述不清或數(shù)據(jù)前后明顯不一致；（4）無法獲取全文；（5）綜述、動物實驗、個案報道、會議摘要等。

1.3 檢索策略 計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed和 The CochraneLibrary；臨床試驗注冊系統(tǒng)https://Clinical Trials.gov；同時手工檢索所有可能納入文獻的參考文獻。檢索策略經(jīng)多次預檢索后確定，根據(jù)不同資料庫的特征采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，確保檢索的系統(tǒng)性。中文檢索詞包括大腸癌、結直腸癌、大腸腫瘤、結直腸腫瘤、直腸癌、結腸癌、直腸腫瘤、結腸腫瘤、健脾、術后、隨機。英文檢索詞包括colorectalcancer、colorectalcarcinoma、strengthening spleen、invigorating spleen、strengthening the spleen、random。文獻檢索無語種限制，檢索時間為各大數(shù)據(jù)庫建庫至2017年3月9日。

1.4 文獻篩選 對所有數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻進行合并整理，剔除重復文獻；通過閱讀標題和摘要去除明顯不相關文獻；對可能符合的文獻下載全文，閱讀全文后，根據(jù)預先制定的納入、排除標準篩查文獻。篩選過程由兩位研究者同時獨立完成，并進行交叉核對，如有分歧通過討論或征求第三方意見解決。

1.5 資料提取與質(zhì)量評價 分別由兩位研究者獨立對最終納入文獻進行資料提取和質(zhì)量評價，并進行交叉核對，存在分歧之處通過討論或與第三方協(xié)商解決。質(zhì)量評價嚴格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的risk of bias（ROB）偏倚風險評估方法，分別按分配序列的產(chǎn)生、分配隱蔽實施、盲法應用、數(shù)據(jù)完整性、有無結果的選擇性報告和其它偏倚來源評估每個RCT的質(zhì)量，對于每一個條目，如果滿足（yes）則表明低風險；不滿足（no）則表明高風險；當文獻中未報告足夠的信息讓我們對相應條目做出明確的yes或no的判斷時，則該條目定為不清楚（unclear），意味著中度風險，以此來評價納入研究的方法學質(zhì)量。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.5軟件對各研究報告的療效和結局指標進行定量綜合或定性描述。離散型變量資料采用相對危險度（riskratio，RR）和 95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）進行效應評價；連續(xù)型變量資料采用均差（mean difference，MD）及其95%CI進行效應評價。研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性采用I2檢驗，當異質(zhì)性在容許范圍內(nèi)（I2＜75%）將進行定量的資料合并，即Meta分析。若I2＜25%，采用固定效應模型；若I2在25%～75%之間，采用隨機效應模型；若I2＞75%，說明存在顯著的統(tǒng)計學異質(zhì)性，不能進行Meta分析，可采用描述性分析或找出異質(zhì)性來源，按可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進行亞組分析。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖分析，通過肉眼觀察判斷其對稱性。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 最終納入23個RCT[3-25]，文獻的檢索及納入流程見圖1。

圖1 文獻檢索及納入的流程

2.2 納入研究特征 本研究納入的23項隨機對照試驗中，包括2036例大腸癌術后患者，其中治療組1064例，對照組972例。試驗平均樣本量為88.5例，最小40例，最大244例。試驗用化療藥物為FOLFOX4、FOLFOX6、XELOX方案和以 5-FU為主的化療藥，中藥為自擬健脾方。這23項試驗中，有1篇文獻[18]未描述治療周期，余療程平均為4.2月（1.5～6月）。納入研究報告的結局主要包括近期療效、生存質(zhì)量及毒副反應。納入文獻的具體特征見表1。

2.3 方法學質(zhì)量 納入的23項隨機對照試驗中，僅有13篇提及隨機分配方法，其中有1篇[18]采取擲硬幣法；1 篇[9]采用系統(tǒng)抽樣法；8 篇[4，8，10-11，14，16，19，23]采用隨機數(shù)字表法；僅有3篇借助SAS軟件選定種子數(shù)，2 篇[12，22]按 1:1，1 篇[21]按 2:1 完成隨機分配，其余研究僅在文中提及“隨機”兩字，未交待具體做法。所有研究均未提及隨機分配方案的隱藏及盲法，僅有1篇文獻[6]報道了受試者的脫落或失訪情況，其他研究的評價條目均顯示不清楚。根據(jù)國際質(zhì)量評價標準，23項研究均屬“高偏倚風險”，方法學質(zhì)量較差。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 近期療效分析 納入的研究大多采用“顯效、有效及無效”表示總體癥狀改善率這樣的綜合療效評價標準，我們不能獲得某一癥狀的患者數(shù)，無法進行組間比較分析比較，只能進行描述性分析。單個研究分析性結果中，有 12 個研究[3-5，8，10-12，14，16，19，21-22]應用中醫(yī)癥候療效評價，結果均表明健脾方藥聯(lián)合化療在總體癥狀改善方面療效優(yōu)于單用化療組。只有4項研究[3，18-19，21]中的結果可以采用 Meta分析來判斷近期療效，參照WHO實體瘤客觀療效評價標準評定，以總緩解（CR+PR）合并為有效。經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P=0.45，I2=0%），結果表明各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用固定效應模型進行分析，見圖2。結果表明，兩組近期療效比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.25，95%CI（1.00，1.56），P=0.05]，但是處在統(tǒng)計學意義的邊緣，尚待擴大樣本量后進一步分析。

2.4.2 生存質(zhì)量分析 納入研究中有17篇文獻報告了生存質(zhì)量情況，評價量表1篇[20]為QOL，1篇[5]為SF-36，其余15篇為KPS量表。KPS量表滿分100分，KPS評分增高≥10分為改善；KPS增高或下降＜10分為穩(wěn)定；KPS下降≥10分為降低。其中7篇[3，8-9，15-16，18，24]采用計量資料，經(jīng)異質(zhì)性檢驗 （P＜0.00001，I2=98%），具有顯著的統(tǒng)計學異質(zhì)性，不適合進行合并分析。8 篇[6，10-14，22-23]采用計數(shù)資料分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P=0.92，I2=0%），結果表明，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用固定效應模型進行分析，見圖3。結果表明，兩組生存質(zhì)量比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.62，95%CI（1.33，1.97），P＜0.00001]。

2.4.3 毒副反應分析 在臨床試驗中報告了多種毒副反應，有骨髓抑制（白細胞減少、血小板下降、紅細胞減少）、胃腸道反應（惡心嘔吐、腹瀉）、周圍神經(jīng)毒性等，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，白細胞減少（P=0.24，I2=19%）、血小板下降（P=0.99，I2=0%）、紅細胞減少（P=0.36，I2=9%）、惡心嘔吐（P=0.26，I2=19%）、周圍神經(jīng)毒性（P=0.81，I2=0%），結果表明，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用固定效應模型進行分析。在腹瀉發(fā)生率上，經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P=0.22，I2=30%），結果表明，各研究間亦無統(tǒng)計學異質(zhì)性，但異質(zhì)性略有些大，故采用隨機效應模型進行分析。分別進行Meta分析，結果表明，在白細胞減少[RR=0.63，95%CI（0.55，0.72），P＜0.00001]、血小板下降[RR=0.77，95%CI（0.59，0.99），P=0.04]、惡心嘔吐[RR=0.56，95%CI（0.48，0.67），P＜0.00001]、腹瀉 [RR=0.49，95%CI（0.31，0.79），P=0.003]、周圍神經(jīng)毒性[RR=0.69，95%CI（0.58，0.62），P＜0.00001]方面，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，而在紅細胞減少[RR=0.77，95%CI（0.621.02），P=0.08]方面兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 納入文獻的特征

2.4.4 發(fā)表偏倚分析 以白細胞減少為結局比較健脾方藥聯(lián)合化療與單用化療藥治療比較的15篇試驗進行倒漏斗圖分析，結果呈現(xiàn)圖形的不對稱，見圖4。這種圖形不對稱可能與發(fā)表偏倚、低質(zhì)量試驗、小樣本試驗和機遇的作用有關。其它結局指標納入研究數(shù)量較少，不適合做倒漏斗圖分析。

3 討論

3.1 療效分析 本系統(tǒng)評價定量綜合分析及按照單個結局分析結果提示，健脾方藥可能對大腸癌術后的治療具有一定效果。除了在紅細胞減少方面無明顯改善外，在近期療效、生存質(zhì)量、毒副反應（白細胞減少、血小板降低、惡心嘔吐、腹瀉、周圍神經(jīng)毒性）方面均表明健脾方藥聯(lián)合化療療效優(yōu)于單用化療藥。

圖2 兩組大腸癌術后患者近期療效比較的Meta分析

圖3 兩組大腸癌術后患者生存質(zhì)量的Meta分析

表2 兩組大腸癌術后患者毒副反應比較的Meta分析

圖4 倒漏斗圖分析

3.2 本系統(tǒng)評價的局限性 由于以下幾個方面的原因，現(xiàn)有的證據(jù)尚不能對健脾方藥治療大腸癌術后的確切療效得出肯定的結論。在廣泛推薦臨床上用于大腸癌術后的治療之前，尚需要積累更多的證據(jù)。（1）納入的文獻方法學質(zhì)量偏低，從當前所能夠獲得的健脾方藥治療大腸癌術后患者的隨機對照試驗證據(jù)來看，中文發(fā)表的臨床試驗其方法學質(zhì)量普遍偏低，大多數(shù)文章所能鑒定為隨機對照試驗的標志僅僅是文章中提及采用的“隨機”字樣，23篇研究文獻中只有13篇具體描述隨機分組的方法，僅1篇文獻報道了受試者的脫落或失訪情況，所有研究均未提及隨機分配方案的隱藏及盲法，其他研究的評價條目均顯示不清楚。RCT實施的各個環(huán)節(jié)均有可能產(chǎn)生偏倚，文獻質(zhì)量總體較低，因而影響了本系統(tǒng)評價的證據(jù)強度。（2）納入的各研究健脾方藥中中藥組成、藥物劑量及化療方案和化療周期不盡相同，可能對研究結果存在一定的影響。（4）Meta分析倒漏斗圖顯示不對稱，表明該系統(tǒng)評價的結果可能與發(fā)表偏倚、低質(zhì)量試驗、小樣本試驗、和機遇的作用有關。

3.3 對未來研究的啟示 國內(nèi)雖然進行了相當數(shù)量的健脾方藥治療大腸癌術后的臨床試驗，但試驗的方法學質(zhì)量仍有待提高。（1）建議嚴格設計、實施并報告隨機對照試驗，詳細描述隨機產(chǎn)生方法、隨機隱藏等，減少研究的選擇偏倚具有重要作用。詳細報告試驗中病例的退出和脫落情況并做好隨訪。（2）應選擇對疾病有重要影響的指標以及國際國內(nèi)公認的評價量表和指標，使研究結果易于推廣。（3）應有足夠的樣本量以及隨訪時間，使研究結論更加可靠。以上每一步都需要落實到位，才能為中醫(yī)的治則理論提供更加真實可靠的循證醫(yī)學依據(jù)。

參考文獻

［1］Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015［J］.CA：A Cancer Journal for Clinicians，2016，66（2）：115-132.

［2］吳霜霜，戚益銘，沈敏鶴，等.沈敏鶴就腫瘤患者西醫(yī)損傷性治療后的中醫(yī)治驗［J］.中華中醫(yī)藥學刊，2015，33（6）：1372-1374.

［3］楊輝.健脾益氣活血法聯(lián)合化療對大腸癌術后患者療效及生存質(zhì)量的影響［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2017，26（6）：593-595.

［4］黃樹民，許晶.中藥健脾逐瘀法對大腸癌術后化療患者胃腸功能的影響［J］.中國老年學雜志，2016，26（24）：6189-6191.

［5］姚嵋方，李鳳云，劉志，等.FOLFOX4方案聯(lián)合益氣健脾湯治療結直腸癌的臨床研究［J］.中國臨床藥理學雜志，2016，32（18）：1663-1665.

［6］許春妮，鄧建良，周炎，等.中藥聯(lián)合mFOLFOX6方案治療結腸癌術后患者療效觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2016，24（6）：933-935.

［7］王學中，季秀海.健脾補腎活血方改善大腸癌術后化療毒副作用臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2015，47（8）：210-212.

［8］韓力，潘永福，黃春錦，等.健脾清腸方結合化療治療大腸癌術后臨床觀察［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2012，46（5）：42-44.

［9］吳建新.健脾益腎法對直腸癌術后化療患者療效的影響［J］.中醫(yī)雜志，2012，53（2）：136-138.

［10］曹波.益氣健脾湯聯(lián)合FOLFOX4方案治療結直腸癌術后患者的臨床療效［J］.腫瘤防治研究，2011，38（7）：820-822.

［11］陳娟，徐力，楊興華，等.健脾益氣養(yǎng)血方配合FOLFOX4化療方案治療大腸癌術后及對免疫功能的影響［J］.陜西中醫(yī)，2010，31（9）：1107-1109.

［12］劉鐵龍，田振國.健脾解毒中藥聯(lián)合FOLFOX方案治療結腸癌術后患者的臨床研究［J］.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2009，11（2）：105-107.

［13］馬駿，王國驊，蔡定芳，等.健脾消瘤方預防大腸癌術后轉(zhuǎn)移復發(fā)的臨床觀察［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2005，39（1）：24-25.

［14］雷彩云，毛丹，丁陳陳，等.健脾解毒方聯(lián)合化療治療大腸癌術后患者的臨床觀察［J］.湖南中醫(yī)藥大學學報，2016，36（11）：64-67.

［15］茅偉達，蔣立新，周錦儀，等.中藥加化療對大腸癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的影響研究［J］.中外健康文摘，2011，8（39）：70-72.

［16］沈象吉，楊成居.益氣健脾湯聯(lián)合FOLFOX方案治療大腸癌的療效觀察［J］.中國基層醫(yī)藥，2013，20（24）：3755-3757.

［17］覃興尤，鐘妙文，朱曉東.中醫(yī)治療結直腸癌術后化療患者臨床分析［J］.中華全科醫(yī)學，2009，7（1）：57-58.

［18］吳國琳，余國友，李劍平，等.扶脾益胃方治療大腸癌術后化療患者的臨床療效及其對免疫功能的影響［J］.中國中藥雜志，2010，35（6）：782-785.

［19］孟可，劉偉志.健脾扶正祛邪方對結腸癌術后患者臨床療效及預后影響［J］.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2016，18（4）：194-196.

［20］吳健瑜，楊海淦，陳育忠，等.健脾滲濕抑瘤法聯(lián)合XELOX化療治療結腸癌根治術后療效觀察［J］.新中醫(yī)，2015，47（12）：183-185.

［21］劉靜，王維平，周奕陽，等.健脾活血中藥聯(lián)合化療治療大腸癌術后患者的療效觀察［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2005，25（3）：207-209.

［22］包益潔，邱艷艷，胡送嬌，等.健脾補腎方對大腸癌術后輔助治療的療效［J］.上海醫(yī)學，2014，37（11）：984-986.

［23］蔣益蘭，潘敏求，蔡美.健脾消癌飲配合化療拮抗大腸癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移62例總結［J］.湖南中醫(yī)雜志，2007，23（1）：1-3.

［24］汪英，何秀云，李世杰.健脾益腎湯聯(lián)合化療治療大腸癌術后患者 38 例療效觀察［J］.甘肅中醫(yī)，2008，21（11）：20-21.

［25］左振魁.健脾解毒湯預防結直腸癌根治術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的3 年隨訪研究［J］.中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2013，19（7）：808-809.