趙光德，陳大同，閆雪，魯明玉，楊學(xué)寧，羅文晶(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院，黑龍江齊齊哈爾161006)

肺癌在各種腫瘤中發(fā)病率最高，具有很高的病死率。肺腺癌在所有肺癌中約占40%，屬于非小細(xì)胞癌；該病發(fā)展迅速，且易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率在25%～65%[1]。肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差，一般自然生存期不超過3個(gè)月。臨床上常采用手術(shù)和放化療等治療，但效果并不理想[2]。因此，有效控制和緩解患者病情對(duì)于提高生存質(zhì)量、延長生存時(shí)間至關(guān)重要[3]。2014年3月～2016年4月，我們觀察了厄洛替尼聯(lián)合全腦放射治療(簡稱放療)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效及對(duì)患者生存質(zhì)量的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取同期齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者72例，隨機(jī)分為兩組各36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為肺腺癌；②MRI或增強(qiáng)CT檢查顯示出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，并發(fā)現(xiàn)至少存在一個(gè)可以測量的病灶；③TNM分期為Ⅳ期；④表皮生長因子受體(EGFR)陽性，K-Ras基因無突變；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、腎、肝、脾等臟器存在嚴(yán)重疾病；②存在造血功能、精神功能障礙；③存在化療禁忌證；④對(duì)本研究所使用的藥物存在過敏反應(yīng)；⑤存在呼吸功能或者心功能不全；⑥存在其他系統(tǒng)腫瘤或者活動(dòng)性感染。兩組一般資料有可比性(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組使用6 MV-X的能量射線對(duì)患者進(jìn)行全腦對(duì)穿照射，化療劑量為單次2 Gy，每周5次；順鉑25 mg/m2靜脈滴注，第1～3天；21 d為1個(gè)周期，持續(xù)治療4個(gè)周期[4]。觀察組全腦放療方法及療程同對(duì)照組,口服鹽酸厄洛替尼片(批準(zhǔn)文號(hào)：H20120102，由Roche Registration Ltd.生產(chǎn))150 mg、1次/d，持續(xù)服用至放射結(jié)束[5]。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)方法 治療前后行頭部MRI或者增強(qiáng)CT檢查，評(píng)價(jià)患者治療效果。如患者腦部腫瘤完全消失，并能維持4周以上為完全緩解；如腫瘤最大徑之和的縮小程度大于30%，并能維持4周以上為部分緩解；如腫瘤最大徑之和縮小程度小于30%或者增大程度小于20%為穩(wěn)定；如腫瘤最大徑之和的增大程度大于20%或者有新的腫瘤出現(xiàn)為有進(jìn)展[6]。緩解率=(完全緩解率+部分緩解率)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 生活質(zhì)量及預(yù)后隨訪方法 治療前后采用健康量表(SF-36)評(píng)價(jià)患者生存質(zhì)量，包括軀體、生理、心理和社會(huì)功能評(píng)分，滿分為100分，得分與生活質(zhì)量呈正比[7]。治療完成后隨訪1年，記錄患者生存時(shí)間和無疾病進(jìn)展生存期，計(jì)算1年生存率。從開始治療到患者死亡或者隨訪結(jié)束為生存時(shí)間，從開始治療到患者的疾病出現(xiàn)進(jìn)展或者死亡為無疾病進(jìn)展生存期[8]。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組完全緩解14例、部分緩解12例、穩(wěn)定10例、有進(jìn)展0例、緩解率72.2%，對(duì)照組完全緩解9例、部分緩解8例、穩(wěn)定13例、有進(jìn)展6例、緩解率47.2%，觀察組緩解率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 兩組生活質(zhì)量比較 治療前兩組生存質(zhì)量中軀體、生理、心理和社會(huì)等功能評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療后兩組各項(xiàng)評(píng)分均升高(P均<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組軀體、生理、心理和社會(huì)等功能評(píng)分比較(分，

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組生存情況比較 隨訪過程中，觀察組生存時(shí)間(21.8±1.3)月、無疾病進(jìn)展生存期(16.1±1.4)月、1年生存率69.4%(25/36)，對(duì)照組分別為(8.1±1.6)月、(4.7±1.2)月及38.9%(14/36)，兩組比較P均<0.05。

3 討論

在所有肺癌當(dāng)中，腺癌和鱗癌的比例占80%以上，通常采用手術(shù)切除或者放化療等治療。肺腺癌較鱗癌更易發(fā)生在不吸煙或女性人群中，發(fā)病年齡相對(duì)較低；并且，由于該病早期患者不出現(xiàn)明顯的臨床體征和癥狀，呼吸困難、咳嗽等癥狀不明顯，診斷時(shí)容易誤診或者漏診,確診時(shí)多數(shù)已到中晚期，往往失去手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)。肺腺癌非常容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)壓明顯升高會(huì)出現(xiàn)相關(guān)壓迫癥狀，嚴(yán)重者可直接導(dǎo)致死亡[9]。但是，目前臨床上大多數(shù)化療藥物不能順利通過血腦屏障，全身化療治療腦轉(zhuǎn)移效果不理想，患者平均生存時(shí)間一般不超過6個(gè)月，通常選擇全腦放療[10]。該方法雖能明顯降低患者顱內(nèi)壓，有效改善壓迫癥狀，在一定程度上抑制病情的發(fā)展；但是，相關(guān)研究表明，全腦放療后55%～90%的肺腺癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，且患者的生存率和生存時(shí)間也未明顯改善，尤其是無法徹底切除或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移患者，全腦放療治療的緩解率通常會(huì)低于15%；同時(shí)，由于放療過程所引起的不良反應(yīng)，還會(huì)加劇患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥。因此，單純采用全腦放療存在很大局限性[11]。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者血清酪氨酸激酶(TK)水平非常高(正常人的3～4倍)，可有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生長[12]。厄洛替尼是一種特異性的酪氨酸激酶抑制物(TKI)，能夠使基因轉(zhuǎn)錄的水平發(fā)生改變，在一定程度上抑制G1/S期跨越速度，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮調(diào)控作用；同時(shí)，其還可以使細(xì)胞的增殖周期更加穩(wěn)定，進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制效果[13]。此外，厄洛替尼還是一種表皮生長因子受體(EGFR)-TKI藥物，通過與三磷酸腺苷結(jié)合EGFR，與細(xì)胞內(nèi)部的相關(guān)成分相互競爭，可在很大程度上使表皮生長因子(EGF)的磷酸化反應(yīng)減弱，促進(jìn)p27的有效表達(dá)，進(jìn)而對(duì)腫瘤的生長產(chǎn)生抑制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。并且，該藥物與其他化療藥物相比分子結(jié)構(gòu)非常小，其代謝的活性產(chǎn)物可以更加順利地通過血腦屏障，增加腦脊液的滲透量；聯(lián)合放療可以有效發(fā)揮增敏和協(xié)同作用，進(jìn)而提高放療的效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組緩解率高于對(duì)照組。這表明采用厄洛替尼聯(lián)合放療治療肺腺癌轉(zhuǎn)移，可以有效控制和緩解患者病情，治療效果更加顯著。本研究治療前兩組生存質(zhì)量無明顯差異，治療后均得到提高，且觀察組軀體、生理、心理和社會(huì)等功能評(píng)分高于對(duì)照組。這表明采用放療聯(lián)合厄洛替尼治療肺腺癌轉(zhuǎn)移，通過有效控制和緩解患者的病情，可以提高患者的生存質(zhì)量。厄洛替尼通過對(duì)TK受體和EGF發(fā)揮抑制作用，可以阻礙腫瘤信號(hào)通路的激活，使信號(hào)無法被傳導(dǎo)，使殘留的腫瘤細(xì)胞凋亡更加徹底，進(jìn)而減少癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，促進(jìn)病情穩(wěn)定和改善[14]。隨訪過程中，觀察組生存時(shí)間、無疾病進(jìn)展生存期以及1年生存率均高于對(duì)照組，表明采用厄洛替尼聯(lián)合放療治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移，可有效延長患者生存時(shí)間[15]。

綜上所述，針對(duì)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者采用厄洛替尼聯(lián)合放療，可有效控制以及緩解病情，對(duì)提高生存質(zhì)量、延長生存時(shí)間有積極作用，治療更加安全有效，值得推廣應(yīng)用。

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