模糊綜合評(píng)價(jià)法在蒲公英凝膠處方優(yōu)化中的應(yīng)用*

張 哲，王亞靜，周 浩，田倩瑜，石惠姝，王亞楠，李金玲

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術(shù)教育部工程研究中心，天津 300193）

近年來，模糊綜合評(píng)價(jià)法（FCEM）在藥劑學(xué)領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注，有研究證明，F(xiàn)CEM可對(duì)清降口腔崩解片的主、客觀指標(biāo)同時(shí)評(píng)價(jià)，所得結(jié)果準(zhǔn)確性高，重復(fù)性好[1-5]。為此方法對(duì)主、客觀指標(biāo)的同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)的應(yīng)用提供了依據(jù)。

蒲公英凝膠為本實(shí)驗(yàn)室自制外用劑型，蒲公英提取物具有較強(qiáng)的抑菌消炎及體外抗毛囊蠕形螨活性的作用[6]，可用于治療痤瘡。在前期實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)外用凝膠劑的有關(guān)規(guī)定[7]及藥效對(duì)各添加劑進(jìn)行了初步篩選，最終確定復(fù)合保濕劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑的用量及載藥量。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，膠凝劑、表面活性劑及潤膚劑的添加量較高或較低都能使此類制品膚感黏膩，降低外觀及潤膚效果。在此基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)以蒲公英凝膠為模型藥物，選擇外觀、膚感和黏度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用FCEM同時(shí)評(píng)價(jià)主、客觀指標(biāo)，優(yōu)化凝膠劑處方，探討此方法在外用劑型評(píng)價(jià)中的準(zhǔn)確性及評(píng)價(jià)效果，為新劑型研究提供更準(zhǔn)確有效地評(píng)價(jià)方法，以提升制劑研究的質(zhì)量。

1 材料與儀器

卡波姆-940（上海昌為輔料）；透明質(zhì)酸（山東西亞試劑）；PEG-40氫化蓖麻油（巴斯夫）；丙三醇（天津市化學(xué)試劑批發(fā)公司）；丙二醇（天津市化學(xué)試劑批發(fā)公司）；D-泛醇（山東西亞試劑）；抗氧化劑（維C乙基醚衍生物，北京貝利萊斯生物化學(xué)有限公司）；異壬酸異壬酯（Lanol 99法國Seppic公司）；三乙醇胺（天津市化學(xué)試劑批發(fā)公司）；苯氧乙醇（西亞試劑）；去離子水（Miillipore超純水系統(tǒng)）；蒲公英（安國藥材）；萬分之一電子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）；DV-Ⅲ型黏度計(jì)（美國Brookfield公司）；PH-10型PH計(jì)（德國賽多利斯公司）；電動(dòng)攪拌儀（德國IKA集團(tuán)）；Mili-Q超純水處理器（美國Milipore公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 凝膠劑的制備 按處方量稱取膠凝劑溶脹1夜，加入復(fù)合保濕劑（丙三醇 2 g，丙二醇 0.4 g，透明質(zhì)酸 0.02 g，泛醇 0.2 g）、抗氧化劑、表面活性劑及潤膚劑，并用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值，加入藥物提取液，制備 20 g含藥凝膠。pH 值范圍控制在 5.8～6.0。

2.2 凝膠劑的評(píng)價(jià)

2.2.1 外觀評(píng)價(jià) 選擇6名評(píng)價(jià)人員，于光線明亮處觀察凝膠劑外觀（均勻性）狀態(tài)，依次對(duì)各組樣品進(jìn)行評(píng)價(jià)，并根據(jù)外觀調(diào)查表對(duì)樣品的外觀進(jìn)行打分。

2.2.2 膚感評(píng)價(jià) 選擇6名無皮膚疾病、膚感較強(qiáng)的評(píng)價(jià)人員。評(píng)價(jià)前令評(píng)價(jià)員清洗皮膚，2 min后涂抹等量凝膠，并用食指輕柔涂展，依次對(duì)各組樣品進(jìn)行膚感評(píng)價(jià)，待凝膠劑完全吸收后，立刻根據(jù)膚感（油膩感）調(diào)查表對(duì)樣品進(jìn)行打分[8]。

2.2.3 黏度的測(cè)量 取凝膠適量，采用DV-III型黏度計(jì)，選擇64號(hào)轉(zhuǎn)子，設(shè)置轉(zhuǎn)速為50 r/min（確保扭矩在 10%～90%之間），實(shí)驗(yàn)溫度為（25±0.5）℃，將轉(zhuǎn)子置于待測(cè)樣品中心底部，啟動(dòng)黏度計(jì)，讀取2 min時(shí)測(cè)量的數(shù)據(jù)，同法測(cè)量3次，3次測(cè)定數(shù)值的RSD應(yīng)不大于3%，取平均值。

2.3 處方的篩選 通過前期實(shí)驗(yàn)對(duì)不同膠凝劑制備樣品的黏度進(jìn)行比較，篩選出較優(yōu)膠凝劑，結(jié)果以卡波姆-940應(yīng)用效果最好；通過對(duì)不同表面活性劑準(zhǔn)備樣品的外觀、膚感進(jìn)行比較，篩選出PEG-40氫化蓖麻油為表面活性劑；通過對(duì)不同的潤膚劑制備樣品的膚感進(jìn)行比較，篩選出異壬酸異壬酯為潤膚劑。在此基礎(chǔ)上，對(duì)3種添加劑的用量進(jìn)行優(yōu)化。

2.4 凝膠劑的處方優(yōu)化

2.4.1 星點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，設(shè)定3種添加劑卡波姆-940、PEG-40氫化蓖麻油、異壬酸異壬酯的用量為影響因素 X1、X2、X3，其范圍為 X1:0.040～0.300 g，X2:0.200～1.000 g，X3:0.100～0.400 g。根據(jù)星點(diǎn)設(shè)計(jì)的原理，每個(gè)因素設(shè)5個(gè)水平，在Design Expert 8.05軟件中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析，實(shí)驗(yàn)安排見表1。根據(jù)表1設(shè)計(jì)制備17組樣品，每組20 g。

2.4.2 建立模糊評(píng)價(jià)數(shù)學(xué)模型 以膚感（油膩感）、外觀（均勻性）和黏度為因素集，優(yōu)（5分），較優(yōu)（4分），適中（3分），較差（2分），差（1分）為評(píng)語集，黏度評(píng)價(jià)按照前期實(shí)驗(yàn)建立標(biāo)準(zhǔn)，2 000～3 000 mPa/s記為優(yōu)，1 000～2 000 mPa/s記為較優(yōu)，3 000～4 000 mPa/s記為適中，＜1 000 mPa/s記為較差，＞4 000 mPa/s記為差。根據(jù)評(píng)定結(jié)果，建立矩陣，運(yùn)用模糊評(píng)價(jià)數(shù)學(xué)模型進(jìn)行分析。

2.4.3 權(quán)重的確定 根據(jù)各評(píng)價(jià)因素對(duì)凝膠劑的影響程度，采用強(qiáng)制決定法[9]，確定凝膠劑各評(píng)價(jià)因素權(quán)重分別為外觀（0.282）、膚感（0.410）、黏度（0.308）。

2.5 評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)處理

2.5.1 模糊評(píng)價(jià)的建立 根據(jù)FCEM建立原則[10]:設(shè)定因素集 U＝{外觀（u1），膚感（u2），黏度（u3）}，評(píng)語集 W＝{優(yōu)（5分），較優(yōu)（4分），適中（3分），較差（2分），差（1分）}，從U到W的模糊映射為S。權(quán)重集合為 A＝{外觀（a1），膚感（a2），黏度（a3）}。計(jì)算公式為R＝A×S，R為綜合評(píng)判結(jié)果集。根據(jù)感官評(píng)價(jià)結(jié)果，建立評(píng)價(jià)矩陣，計(jì)算出R值并分別與評(píng)語集中各對(duì)應(yīng)分值相乘，并將結(jié)果加和黏度（a3）所得R值與評(píng)語集中對(duì)應(yīng)分值的積，即得出總評(píng)分值Y。分別對(duì)20組處方樣品的外觀、膚感及黏度進(jìn)行打分評(píng)定，收集每組處方各分值所得票數(shù)結(jié)果并進(jìn)行匯總。

表1 凝膠劑處方優(yōu)選星點(diǎn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)分析

2.5.2 數(shù)據(jù)處理 將表2中各樣品的評(píng)價(jià)因素各等級(jí)所得票數(shù)折算成比例，結(jié)合因素集中所有因素的評(píng)價(jià)結(jié)果則得到各樣品的模糊矩陣。黏度測(cè)量值為固定數(shù)值，不參與矩陣過程，僅在計(jì)算總分時(shí)加入?，F(xiàn)以組1為例，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其余S2～S20同S1，最終所有樣品模糊綜合評(píng)價(jià)總評(píng)分值，見表2。

2.6 模型的擬合和優(yōu)化 以Y為因變量進(jìn)行模型的擬合，以相關(guān)系數(shù)（r）作為模型優(yōu)劣評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。模型擬合方程結(jié)果中，多元線性回歸擬合方程的概率P＞0.05，表明建立模型不具有顯著性，r值較小，自變量和因變量之間線性關(guān)系差，擬合度不高，預(yù)測(cè)能力較差；二次多項(xiàng)式方程 Y＝-3.88+39.94X1+57.39X2+28.23X3-11.83X1X2+24.17X1X3-1.656X2X3-128.9X12-3.119X22-63.45X32（r＝0.902，P＝0.000 6）；三次多項(xiàng)式方程 Y＝7.52-31.07X1-32.43X2+18.31X3+139.20X1X2+143.62X1X3-41.04X12+40.44X22-63.45X32-351.34X12X3-125.87X1X22-12.31X23（r＝0.993P＜0.0001），兩多項(xiàng)式方程相比，三次多項(xiàng)式方程的r較高，擬合效果比二次多項(xiàng)方程好，故選擇三次多項(xiàng)式擬合模型為最佳模型。根據(jù)最佳模型擬合得到的多項(xiàng)式方程，確定最優(yōu)處方為膠凝劑0.138 g，PEG-40氫化蓖麻油 0.801 g，異壬酸異壬酯 0.244 g。在此優(yōu)化條件下，預(yù)測(cè)值 4.230。

2.7 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 為了檢測(cè)此方法評(píng)價(jià)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重復(fù)性，根據(jù)最佳模型擬合的最優(yōu)處方平行制備3批樣品，仍以外觀、膚感及黏度作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分別采用FCEM評(píng)價(jià)，得到實(shí)際總評(píng)分值，并與預(yù)測(cè)值對(duì)比分析。偏差越小，表明該方法準(zhǔn)確性高、重復(fù)性好。結(jié)果見表3。

表3結(jié)果顯示，制得3批樣品外觀均勻細(xì)膩、膚感良好，實(shí)際總評(píng)分值（Y實(shí)際）與預(yù)測(cè)總評(píng)分值（Y預(yù)測(cè)）偏差小于1%，表明FCEM準(zhǔn)確性高、重復(fù)性好。

3 討論

對(duì)于乳液及凝膠劑等外用劑型來說，感官評(píng)價(jià)是評(píng)價(jià)品質(zhì)好壞的關(guān)鍵技術(shù)。雖然人們?cè)谌绾卫矛F(xiàn)代儀器分析以確定其質(zhì)量品質(zhì)方面作了極大的努力，也取得了突破性的進(jìn)展，但是目前感官評(píng)價(jià)仍然是評(píng)價(jià)此類產(chǎn)品最有效的方法[11-12]。模糊綜合評(píng)價(jià)就是以模糊數(shù)學(xué)推理為主的將模糊信息數(shù)值化的新方法，模糊數(shù)學(xué)感官評(píng)定法模擬人類判斷問題的思維方式，綜合考慮了所有的評(píng)定因素，能獲得比較客觀與科學(xué)的評(píng)價(jià)結(jié)果[13]。

表2 蒲公英凝膠綜合評(píng)分結(jié)果

表3 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本實(shí)驗(yàn)采用模糊綜合評(píng)價(jià)法對(duì)蒲公英凝膠主、客觀指標(biāo)同時(shí)評(píng)價(jià)，優(yōu)化凝膠劑處方。根據(jù)優(yōu)化處方制備的樣品，外觀均勻細(xì)膩，膚感良好，黏度大小平均值為2 280 mPa/s，實(shí)際總評(píng)分值與預(yù)測(cè)總評(píng)分值偏差小于1%。因此表明，在凝膠劑處方優(yōu)化中采用FCEM可最大程度地減少人的主觀干擾性，避免感官評(píng)價(jià)過程中算法的不合理造成的評(píng)價(jià)誤差。同時(shí)，將黏度與評(píng)語集進(jìn)行對(duì)應(yīng)處理，使其與主觀指標(biāo)的評(píng)語集統(tǒng)一，通過數(shù)據(jù)處理獲得了準(zhǔn)確性高、重復(fù)性好的結(jié)果，為外用新劑型研究提供更準(zhǔn)確有效地評(píng)價(jià)方法。

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