葉盛

從格列衛(wèi)的誕生歷程可見，新藥研發(fā)殊為不易。在抗癌創(chuàng)新療法層出不窮的當(dāng)下，我們不應(yīng)忘記，正是這些鉆研基礎(chǔ)科學(xué)的生物學(xué)家，以及推動新藥問世的研發(fā)人員數(shù)十年如一日的堅守，才讓拯救生命的創(chuàng)新藥物成為可能。

對抗癌藥物稍有了解的人就會知道，在《我不是藥神》中，藥丸“格列寧”所“扮演”的必然是抗癌神藥——格列衛(wèi)。它的歐洲商品名為Glivec，美國商品名為Gleevec，實際的藥物分子名為伊馬替尼（Imatinib）。

格列衛(wèi)的確稱得上是一種“神藥”：病人對這種藥物的響應(yīng)率幾乎為百分之百;長期服用不會產(chǎn)生耐藥性;可以治療的疾病范圍不斷擴大。更重要的是，格列衛(wèi)居然把生存希望不大的癌癥變成了吃藥就能控制的慢性病。當(dāng)然了，還有它“神”一樣的高昂售價。

讓血癌“慢”下來

為什么格列衛(wèi)會這么神？首先，得介紹一下格列衛(wèi)主要治療的這種癌癥——慢性粒細(xì)胞性白血病（簡稱CML）。所謂白血病，即是血癌。我們知道，癌細(xì)胞是積累了很多基因突變的細(xì)胞，能夠無限增殖。具體到CML上，病人血液中出現(xiàn)基因突變的細(xì)胞是各種粒細(xì)胞。

粒細(xì)胞是白細(xì)胞中的主力，占比最高的中性粒細(xì)胞能夠占到全部白細(xì)胞的40%到70%。中性粒細(xì)胞是我們免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)天然免疫的主力軍之一。當(dāng)你的身體出現(xiàn)損傷時，中性粒細(xì)胞可以在一二十分鐘之內(nèi)到達損傷部位，吞噬入侵的病原體等異物。

血細(xì)胞主要都是在骨髓中“生產(chǎn)制造”出來的。在CML病人的骨髓中，造血細(xì)胞出現(xiàn)了異常，不受控制地生產(chǎn)出了大量的粒細(xì)胞。如果事情僅僅是這樣，問題還不至于太過嚴(yán)重。但是當(dāng)這種癌癥發(fā)展到急變期之后，骨髓內(nèi)的粒細(xì)胞急劇增多，擠壓了正常造血細(xì)胞的生存空間。要知道，血液中的各種血細(xì)胞的壽命都是很有限的，比如紅血球的壽命就不到4個月的時間。因此，這些血細(xì)胞都需要時常補充再生。那么當(dāng)CML病人的正常造血細(xì)胞減少時，身體必然就會出現(xiàn)各種嚴(yán)重的癥狀，包括免疫機能的喪失，最終導(dǎo)致病人的死亡。

CML雖然帶著一個“慢性”的名頭，但絕不是可以掉以輕心的癌癥。如果癌癥是發(fā)生在具體的組織或器官上，手術(shù)切除或是有針對性的放化療通常就能解決問題。但CML卻是發(fā)生在骨髓中以及血液中，根本無法用上述方式治療。

在本文的主角“神藥”格列衛(wèi)現(xiàn)世之前，CML唯一有效的治療方法是風(fēng)險較高的骨髓移植。格列衛(wèi)出現(xiàn)之后，有不同的研究機構(gòu)對服用格列衛(wèi)的CML病人進行了多年追蹤調(diào)查，結(jié)果只能用“神奇”來形容。

費城染色體

為什么格列衛(wèi)會有如此強大的藥效呢？這就得從CML根源上的致病原因說起。

1950年代末期，位于美國費城的賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的病理學(xué)家彼得·諾維爾（Peter Nowell）在研究白血病病人的白細(xì)胞時意外發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核中的染色體形態(tài)出現(xiàn)了異常。雖然我們總說性染色體分為X形和Y形，但其實我們另外那22對染色體全都長得像是字母X一樣，只不過X的兩畫之間打開的角度并不大，更像一個沒寫好的H。而彼得卻發(fā)現(xiàn)，有些病人白細(xì)胞中的染色體打開了一個大大的角度。

為了弄清楚這是怎么回事，彼得找到了同在費城的?？怂埂げ趟拱┌Y中心的一位研究染色體的博士生幫忙。后者進行了大量的觀察和研究之后得出結(jié)論，這些白血病人的白細(xì)胞中出現(xiàn)異常的染色體是第22號染色體，不但X形分開的角度變得異常大，而且染色體本身還變短了。于是，這種異常染色體就用兩位發(fā)現(xiàn)者所在的城市進行了命名，稱為費城染色體。

由于費城染色體的發(fā)現(xiàn)，白血病成為了人類歷史上第一種找到了遺傳異常證據(jù)的癌癥。但是，費城染色體的成因此時仍然未知。又經(jīng)過了不同實驗室?guī)资甑难芯?，科學(xué)家們才對此有了較為深入的認(rèn)識。實際上，第22號染色體不是唯一出現(xiàn)異常的染色體，還有一個第9號染色體也發(fā)生了異常，只不過是異常是變長了。原來，第9號染色體長臂上的一部分，與第22號染色體長臂上的一部分進行了交換。結(jié)果才導(dǎo)致前者變長，后者變短。

糟糕的是，兩條染色體上發(fā)生交換的斷點部位恰巧都在某個基因的內(nèi)部，在第22號染色體上是BCR基因，而在第9號染色體上是ABL1基因。于是，交換之后，在嵌合的第22號染色體上出現(xiàn)了一個融合基因，也就是由兩個基因連在一起形成的基因，其中保留了BCR和ABL1的大部分，因此稱為BCR-Abl基因。

而基因都是用來編碼蛋白質(zhì)的，這個BCR-Abl基因就會生產(chǎn)出來一種不存在于正常人細(xì)胞中的嵌合蛋白，稱為BCR-Abl。由于第9號與第22號染色體發(fā)生易位的具體位置并不是固定的，所以不同白血病人白細(xì)胞中所帶有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量為210 kDa（千道爾頓）的那種BCR-Abl蛋白就是引發(fā)90%的CML的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

分子開關(guān)

為什么一個BCR-Abl嵌合蛋白就能興風(fēng)作浪呢？因為這個嵌合蛋白恰巧是一個開關(guān)，一個控制著細(xì)胞分裂增殖的開關(guān)。

完整的Abl蛋白是一種酪氨酸激酶。所謂激酶，是一種能夠在底物蛋白上添加一個磷酸基團的酶，這種過程被稱為磷酸化。磷酸基團是個很妙的家伙，它有著強烈的負(fù)電性，能夠吸引一切帶正電的東西。這就好比在你的腳上本來有個磁正極，現(xiàn)在讓你用手抓住一塊強力磁鐵的磁負(fù)極，你的手肯定就會一下子被拽到腳邊上去了。蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化之后，往往也會發(fā)生帶正電的部位與磷酸集團相互吸引的情況，于是就會發(fā)生顯著的形狀變化，進而影響到蛋白質(zhì)的功能。

實際上，在我們的細(xì)胞里有很多由激酶組成的鏈路。激酶甲發(fā)生磷酸化之后被激活，就有能力去磷酸化激酶乙了。激酶乙發(fā)生磷酸化之后被激活，就有能力去磷酸化激酶丙了。如此輾轉(zhuǎn)，細(xì)胞里的信號就能被一直傳遞下去了。這樣的信號通路有一個很形象的名字，稱為激酶瀑布（kinasecascade），或者也可以較為無趣地譯為激酶級聯(lián)反應(yīng)。

當(dāng)然，也有些激酶不是通過其他激酶來激活的，比如Abl就是這樣一個激酶。它的頭部有一個形如蓋子的區(qū)域，結(jié)合在自己的酶活中心上面，使得整體處于一種失活狀態(tài)。Abl需要細(xì)胞中的其他蛋白質(zhì)來打開自己的蓋子，才能被激活。這是細(xì)胞“開關(guān)”Abl活性的調(diào)控方式。

然而CML病人細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)了BCR-Abl這種異常的融合蛋白。它的基因融合時，Abl靠后，恰好把具有抑制功能的頭部蓋子對應(yīng)的半個基因丟在了第9號染色體上，反而替換上了第22號染色體上無用的半個BCR基因。于是，BCR-Abl中的Abl成為了一種永遠處于開啟狀態(tài)的激酶。相應(yīng)地，帶有BCR-Abl的細(xì)胞也就處于一種異常的不停分裂增殖的狀態(tài)，成為了癌細(xì)胞。

格列衛(wèi)的誕生

搞清楚了CML的致病原因，主角格列衛(wèi)終于快要登場了。

在上個世紀(jì)后半葉，癌癥幾乎就等于是不治之癥。有一小部分幸運的病人可以通過手術(shù)和放化療得到基本治愈，但大部分癌癥患者就沒這么幸運了。對于后者，醫(yī)生所能做的無非兩點：一是為病人減輕痛苦，二是有限地延長病人的生命。不過，當(dāng)時有一些醫(yī)生已經(jīng)不再滿足于此了。隨著生物學(xué)對于細(xì)胞的認(rèn)識逐漸微觀到了基因和蛋白質(zhì)的層次，科學(xué)家們已經(jīng)知道了一部分癌癥的確切起因，比如CML，因而可以去尋找更有針對性的治療方法了，而不再是用普通的化學(xué)藥物去無差別地殺傷所有細(xì)胞。

具有醫(yī)學(xué)和生物學(xué)雙學(xué)位的Brian Druker教授就是這樣一位癌癥研究者。1988年的時候，他剛剛來到俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)建立自己的實驗室，一位瑞士制藥公司Ciba-Geigy的科學(xué)家Nicholas Lydon博士找到了他，希望與他合作開發(fā)一種有針對性的抗癌化學(xué)藥物。于是Druker告訴Lydon，最佳的選擇就是針對CML這種癌癥進行研究，因為它的分子機制在當(dāng)時已經(jīng)基本搞清楚了。更重要的是，導(dǎo)致這種癌癥的BCR-Abl蛋白是基因異常融合的結(jié)果，所以不會出現(xiàn)在正常細(xì)胞中。這樣一來，針對BCR-Abl開發(fā)的藥物就不會對正常細(xì)胞起作用。

就這樣，Druker和Lydon展開了以CML病人細(xì)胞中的BCR-Abl蛋白為靶標(biāo)的合作。很快，Lydon搞到了一個以炎癥為治療目標(biāo)而構(gòu)建的小分子庫。他們用這個庫中的小分子一一進行測試篩選，最終找到了一個編號為STI571的化合物，能夠有效殺滅CML病人異常的粒細(xì)胞。

此時找到的化合物還不等于藥物，而是通常被稱為先導(dǎo)化合物。因為這個化合物雖然對目標(biāo)細(xì)胞有殺滅作用，但是難免在進入人體之后發(fā)生各種各樣的情況。STI571很幸運，經(jīng)過簡單改造之后就進入了動物試驗階段。

在當(dāng)時的1990年代，人們對于癌癥藥物的研究是比較絕望的。很多藥物在動物試驗時的效果都很好，能夠有效治愈動物身上的癌癥，但是對人類癌癥卻完全無效。

格列衛(wèi)的情況卻恰恰相反。它在很多種類的動物身上都表現(xiàn)出了一些不良的副作用，特別是對于狗來說，嚴(yán)重的肝臟反應(yīng)幾乎殺死了參與試驗的狗。眼看這個項目就要胎死腹中的時候，在猴子身上的試驗卻取得了成功，才得以讓格列衛(wèi)的故事延續(xù)。

然而，就在格列衛(wèi)即將進入人體臨床試驗之際，Lydon所在的公司發(fā)生了巨大的變動。Lydon也在這場動蕩中離開了公司，而合并后的新公司似乎對這個還沒有上臨床的項目不太感興趣。

好在，Druker是一個非常有毅力的人，鍥而不舍地說服了諾華的CEO，得以讓格列衛(wèi)進入臨床階段。Druker也的確得到了幸運女神的垂青，他們的藥物在一期臨床試驗中表現(xiàn)出了極好的藥效，所有參與試驗的CML病人對于格列衛(wèi)百分之百產(chǎn)生了響應(yīng)。如此高的響應(yīng)率是此前的抗癌藥物研發(fā)中未曾有過的奇景。

很快，這種尚在試驗之中的“神藥”格列衛(wèi)的名聲在CML病人間流傳開來。要求加入這項臨床試驗的請求如同雪片般堆積到了諾華CEO的面前。于是格列衛(wèi)的第二期、第三期臨床試驗得以順利展開。

最終，2001年5月，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)格列衛(wèi)作為一種治療CML的藥物上市銷售。此時距離Druker與Lydon首次會面過去了13年，距離諾華向FDA提交藥品上市申請過去了兩年半。

反響巨大

格列衛(wèi)的上市銷售在社會上引發(fā)了巨大的反響。就在它獲批的同一月，便登上了美國《時代周刊》的封面，稱其為革命性的藥物，并被喻為抗癌戰(zhàn)爭中的新武器。

要知道，格列衛(wèi)所專門治療的CML并不是一種高發(fā)性的癌癥。根據(jù)非官方機構(gòu)2014年的統(tǒng)計，在我國大陸地區(qū)，CML的發(fā)病率在成年人中不及十萬分之一。西方國家的發(fā)病率略高一些，但也不超過十萬分之二。即便格列衛(wèi)幾乎把這種癌癥的死亡率降到了零，但也遠遠談不上攻克癌癥。那么為什么人們會對它如此重視呢？

首先，作為一種主要治療CML的抗癌藥物，格列衛(wèi)實在不負(fù)“神藥”之名。前文已經(jīng)說過，格列衛(wèi)能夠使CML病人的5年生存率從30%左右，提高到接近正常人群水平的90%，把癌癥變成慢性病。另外，格列衛(wèi)不像其他化療藥物那樣會產(chǎn)生耐藥性。也就是說，癌細(xì)胞無論如何突變，也無法躲避格列衛(wèi)的殺傷作用。再有就是，CML病人對格列衛(wèi)的響應(yīng)率很高，接近百分之百。要知道，相當(dāng)多的抗癌藥物只能對相應(yīng)癌癥病人中的一部分有效，對同樣患此病的其他病人則完全沒有效果。更為神奇的是，這種靶向BCR-Abl的藥物也顯現(xiàn)出了“脫靶”的情況，對除CML之外的多種癌癥都表現(xiàn)出了良好的療效。目前，格列衛(wèi)已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于10種不同癌癥的治療。甚至還有研究者報道，格列衛(wèi)對于糖尿病也會產(chǎn)生一定的療效。

其次，從生命科學(xué)研究的角度來講，格列衛(wèi)是人類歷史上第一種理性設(shè)計的藥物。在格列衛(wèi)之前，藥物研發(fā)套用一句咱們的俗話就是“打哪兒指哪兒”。而格列衛(wèi)則不同，堪稱“指哪兒打哪兒”的典范。它的研發(fā)從一開始就指向了CML，并且從疾病的基因變異到突變蛋白質(zhì)再到抑制小分子，一步一步都有理性的依據(jù)，因此稱為理性設(shè)計的藥物。

實際上，今天的藥物研發(fā)甚至可以做得更好。就在格列衛(wèi)上市銷售之后的第二年，才由研究蛋白質(zhì)三維空間結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家報道了格列衛(wèi)與它所抑制的BCR-Abl蛋白緊密結(jié)合在一起的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，切切實實“看”到了格列衛(wèi)上的每個原子是如何與BCR-Abl結(jié)合的，是如何發(fā)揮功能的。至此，格列衛(wèi)的科學(xué)故事才算是徹底完整了。

然而，如果我們把思路倒過來：要是我們能夠先得到BCR-Abl的結(jié)構(gòu)，是否可以根據(jù)它的活性中心的形狀和帶電情況來設(shè)計一種藥物小分子，填進去，堵死它，來抑制它的功能呢？如果能做到的話，就把格列衛(wèi)研發(fā)過程中最后一個“瞎貓碰死耗子”的環(huán)節(jié)——也就是對小分子庫的篩選——也變成“理性設(shè)計”了。這種方法就叫作“基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計與改造”。

新世紀(jì)以來，的確有很多研究機構(gòu)和藥物公司都在用這條思路來設(shè)計研發(fā)藥物分子。只可惜，成功的案例鳳毛麟角。應(yīng)該說，人類對于微觀世界里蛋白質(zhì)分子與其他小分子相結(jié)合時所發(fā)生的事情，仍舊了解得十分有限，這就給相應(yīng)的藥物設(shè)計帶來了很大的阻礙。但是毫無疑問，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計是未來藥物研發(fā)的一個重要方向。

貴從何來？

格列衛(wèi)誕生之初就身價不菲，在美國正常用藥一年的費用是3萬美元。然而到了2012年，正常用藥一年的費用就已經(jīng)達到了9.2萬美元，給諾華公司帶來了高達47億美元的收入。2013年，100多位癌癥研究專家在著名學(xué)術(shù)期刊《血液》上發(fā)表了一封聯(lián)名信，指責(zé)包括格列衛(wèi)在內(nèi)的新型抗癌藥物價格畸高，到了病人負(fù)擔(dān)不起的程度，已經(jīng)可以說是“不人道”的行為。

然而，學(xué)者們的呼吁顯然不會被諾華公司聽進去。據(jù)《華盛頓郵報》于2016年報道，當(dāng)時格列衛(wèi)一年用藥量的批發(fā)價已經(jīng)達到了12萬美元，大概相當(dāng)于80萬元人民幣。

為什么像格列衛(wèi)這樣的藥物會如此昂貴？

首先，生產(chǎn)成本肯定不是問題。我們的鄰國印度就生產(chǎn)了大量的格列衛(wèi)仿制藥，價格僅是正品藥物的5%到10%左右。從印度購買仿制格列衛(wèi)，一個月的用藥僅需一兩千元人民幣，與正品藥的價格有著天壤之別。

那么，研發(fā)成本是不是藥價高企的原因呢？是，也不是。以格列衛(wèi)為例，13年的研發(fā)工作消耗了巨大的投入，達到數(shù)十億美元之巨。然而，Druker等專家在2013年的公開信中指出，按2001年上市時候的價格，諾華只需2年便可收回對于格列衛(wèi)的研發(fā)所投入的成本。

但是，藥物公司的賬卻不是這么算的。在格列衛(wèi)的研發(fā)故事中我們可以看到，藥物的研發(fā)有很多階段，而每一個階段都有很大的淘汰比例，也就是說，很多藥物的研發(fā)都走不到上市盈利這一步。由于各個藥物公司的研發(fā)計劃都是保密的，很難對于失敗的研發(fā)項目及其所消耗的成本進行準(zhǔn)確統(tǒng)計。但總體來講，每100個藥物研發(fā)項目中，大概成功的只能有一個，甚至一個都沒有。

我們不妨粗略地做個計算，假設(shè)每個項目平均花掉了藥物公司一億美元的研發(fā)費用，那么100個項目就用掉了100億美元?？墒?，其中失敗的那99個都不會產(chǎn)生任何利潤，只能由成功的那一個來分?jǐn)傔@些成本。換句話說，成功的這一個項目或許直接研發(fā)成本是5億美元，甚至10億美元，但它必須承擔(dān)100億美元的成本才能讓藥物公司整體盈利。

這樣的成本分?jǐn)倹]有具體的公式可尋，看起來似乎也不合理。但是對于現(xiàn)代國際藥企來說，股東的壓力是不得不面對的。一旦藥企虧損，甚至只是盈利未達預(yù)期，股價就會應(yīng)聲下跌，公司就不得不做出調(diào)整。

實際上，現(xiàn)代藥物研發(fā)的平均成本已經(jīng)高到了國際大型制藥公司也難以承受的程度。前些年，國際藥企瞄準(zhǔn)中國的“廉價科技勞動力”，在中國建立了眾多研發(fā)機構(gòu)。如今，國際第一大疫苗公司葛蘭素史克受業(yè)績低迷的影響，剛剛關(guān)閉了其在上海張江的中國研發(fā)中心;國際第一大胰島素藥物公司諾和諾德同樣因為年度增長未達預(yù)期，被丹麥媒體曝出即將全球大裁員的消息，其在中國等國家的海外研發(fā)中心也是首當(dāng)其沖。

與這些藥企的疲軟表現(xiàn)相反，生產(chǎn)格列衛(wèi)的諾華公司近年來的發(fā)展勢頭則十分強勁，不僅新藥連連，而且還成為FDA批準(zhǔn)的第一家可以提供CAR-T療法的醫(yī)藥公司。CAR-T療法如今的地位，儼然就是當(dāng)年的格列衛(wèi)，只不過比格列衛(wèi)更耀眼，前景更廣闊。簡單來說，CAR-T療法就是通過基因工程來改造病人自己的白細(xì)胞，讓它們能夠識別并攻擊病人自己的癌細(xì)胞。這種方法被認(rèn)為有希望成為人類最終攻克癌癥的終極療法，因此其研發(fā)的競爭非常激烈，面臨的技術(shù)問題也非常多。諾華能夠成為最終的勝出者，無疑與其強大的資金支持有關(guān)，而這強大的資金支持中，格列衛(wèi)的銷售收入無疑是一個重要組成部分。或許可以說，格列衛(wèi)的高售價在一定程度上有助于促成CAR-T的盡早投入市場。