去除“僵尸細(xì)胞”大腦變年輕？

王琪峰

阿爾茨海默癥、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病是人類的頑疾。英國《自然》期刊的最新研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)存在的一種“僵尸細(xì)胞”與阿爾茨海默癥（腦退化癥的一種）等存在因果關(guān)系，小鼠實驗顯示，清除了這些細(xì)胞，就改善了神經(jīng)退行性疾病的癥狀，認(rèn)知衰退得到緩解。長遠(yuǎn)來看，清除“僵尸細(xì)胞”或成為對抗神經(jīng)退行性疾病的下一個治療風(fēng)口。那么，什么是“僵尸細(xì)胞”？清除“僵尸細(xì)胞”有哪些有效的技術(shù)與藥物呢？

首次發(fā)現(xiàn)僵尸細(xì)胞與失智癥有關(guān)

世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測，從2015年到2030年，因阿爾茨海默癥及其他失智癥導(dǎo)致的全球死亡人數(shù)，預(yù)計將增長40%以上，幾乎是所有疾病死亡總數(shù)增幅（預(yù)計為22%）的一倍。目前全球阿爾茨海默癥患者約為4680萬人，到2050年這個數(shù)字可能增至1.52億。

阿爾茨海默癥是一種退行性疾病，會摧毀病人的記憶及其他腦部功能。其致病原因至今尚不明確，一般認(rèn)為是患者的基因、生活方式以及生活環(huán)境等多種因素長期共同作用，導(dǎo)致死亡的腦細(xì)胞越來越多，并使得大腦顯著萎縮。

近十幾年來，治療失智癥一直未有新藥問世，這也許跟研究方向大多集中于死掉的神經(jīng)元細(xì)胞不無關(guān)系。9月19日，英國《自然》雜志刊登了美國梅奧診所的簡·范·德爾森（Jan van Deursen）博士等學(xué)者的最新研究成果，首度證明“僵尸細(xì)胞”與阿爾茨海默癥之間存在因果關(guān)系，而把僵尸細(xì)胞去除之后，小鼠的腦萎縮現(xiàn)象停止，大腦負(fù)責(zé)認(rèn)知的齒狀回區(qū)域也不再變窄，小鼠的認(rèn)知功能依然完好，這讓人們從中看到了治療失智癥的曙光。

年老得病是僵尸細(xì)胞在作祟

2000年，美國梅奧診所的簡·范·德爾森博士正在研究癌癥，培育了轉(zhuǎn)基因老鼠，想讓其長出腫瘤，沒曾想實驗老鼠卻生了一種怪病：3個月大時，皮毛變薄，眼睛因白內(nèi)障而變得呆滯無神。

德爾森花了幾年時間才找到老鼠迅速老化的原因。他發(fā)現(xiàn)，老鼠體內(nèi)堆積著一類既不會分化也不會死去的詭異細(xì)胞——“僵尸細(xì)胞”，即衰老細(xì)胞（ senescent cell）：細(xì)胞在停止分裂前會經(jīng)歷一個衰老期，這段時間它們既不死亡，也不正常分裂繁殖，要是它們只占坑不干活，也就算了，可它們偏偏還會像僵尸一樣不斷制造出破壞分子，釋放一些促進炎癥的細(xì)胞因子，給周圍的健康細(xì)胞“傳播負(fù)能量”，破壞其功能并最終導(dǎo)致這些正常細(xì)胞死亡。

有研究人員推測，這種特性是為了防止細(xì)胞繁殖失控和癌癥的擴散而存在的。免疫系統(tǒng)雖能清除僵尸細(xì)胞，但未必徹底，這么一來，人體內(nèi)的衰老細(xì)胞會隨年齡增長越積越多，特別是在皮膚脂肪、骨骼肌肉以及眼部。僵尸細(xì)胞是引發(fā)人類各種老年病的重要原因。

根據(jù)《自然》雜志9月19日的報道，德爾森博士團隊的實驗中，經(jīng)過基因技術(shù)培養(yǎng)的小鼠，具備類似人類tauP301S神經(jīng)變異基因表達(dá)，一歲左右時腦中長出蛛網(wǎng)般的“tau蛋白纏結(jié)”，小鼠的海馬體和大腦皮質(zhì)中的僵尸細(xì)胞，分別是對照組健康小鼠的12倍和2倍。

tau蛋白為含磷酸基蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中非常豐富，正常成熟腦中Tau蛋白分子含2～3個磷酸基，當(dāng)它有缺陷時，容易導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變和失智癥。

實驗小鼠具備類似人類的tauP301S神經(jīng)變異基因，這種變異意味著tau蛋白的第301處氨基酸發(fā)生了突變，能引發(fā)腦細(xì)胞衰老，而這些衰老的僵尸細(xì)胞又將引發(fā)tau蛋白的磷酸化（由脯氨酸變成了絲氨酸）。當(dāng)磷酸化現(xiàn)象累積到異常高的程度時，tau蛋白將形成神經(jīng)纖維纏結(jié)——阿爾茨海默癥的典型標(biāo)志。

tau蛋白纏結(jié)致多種腦部疾病

從顯微鏡觀察去世的阿爾茨海默癥病人的腦組織標(biāo)本，會發(fā)現(xiàn)主要存在兩種突出的異常情況，一種是B淀粉狀斑塊，它會給腦細(xì)胞造成多種傷害，如干擾細(xì)胞之間的信息交換等;另一種是tau蛋白纏結(jié)。

正常的腦細(xì)胞相互之間有一套井井有條的交通系統(tǒng)，各種營養(yǎng)物質(zhì)得以通過這個系統(tǒng)進行輸送，而tau蛋白纏結(jié)就像蜘蛛網(wǎng)一樣使這套系統(tǒng)失靈，并能導(dǎo)致其他腦細(xì)胞的減少和死亡。在正常的腦細(xì)胞中tau蛋白會組成微管結(jié)構(gòu)，對腦細(xì)胞具有保護作用。可一旦tau蛋白纖維出現(xiàn)功能異常，就會大量聚集，形成纏結(jié)，改變正常細(xì)胞的形狀和功能。

1998年，人們開始認(rèn)識到，tau蛋白發(fā)生功能異常足以導(dǎo)致神經(jīng)退化和阿爾茨海默癥;2009年，功能異常的tau蛋白的病毒特征被發(fā)現(xiàn)：它們存在于腦組織和脊髓中，就像僵尸一樣，失去繼續(xù)分裂的能力，卻能釋放出毒素，害死周圍正常的神經(jīng)元細(xì)胞，還能引起骨關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化。

在慢性創(chuàng)傷性腦部病變、皮克氏病（亦稱腦葉硬化癥）等20多種腦部疾病中，都可以找到大量tau蛋白纏結(jié)這一標(biāo)志性特征。

去除僵尸細(xì)胞后停止腦萎縮

德爾森博士團隊的研究發(fā)現(xiàn)，使用基因工具把僵尸細(xì)胞去除之后，小鼠的腦萎縮現(xiàn)象停止了，大腦負(fù)責(zé)認(rèn)知的齒狀回區(qū)域也不再變窄，而這些是tauP301S神經(jīng)變異的動物最典型的兩種神經(jīng)退化特征。此外，去除僵尸細(xì)胞的小鼠認(rèn)知功能依然完好，而對照組的小鼠則出現(xiàn)了短期記憶障礙。研究者們又將基因工具改為藥物，對小鼠進行去除僵尸細(xì)胞的干預(yù)治療，得到了類似的抗衰老效果。去除僵尸細(xì)胞顯然具有積極的防衰意義。

其實梅奧診所自2011年起就多次研究，在小鼠身上發(fā)現(xiàn)去除衰老細(xì)胞可以增加毛發(fā)密度、提高腎臟功能、改善肺部疾病甚至修復(fù)受損的軟骨。類似的研究還發(fā)現(xiàn)，小鼠的壽命因僵尸細(xì)胞的清除而延長了20%以上。

白血病藥與天然物質(zhì)聯(lián)手除衰老

此外，今年8月，美國猶他州研究人員對得阿爾茨海默癥的4種小鼠使用了聯(lián)合藥物治療，結(jié)果令人驚喜。實驗中的這些小鼠約為20個月大小，在它們開始出現(xiàn)腦部疾病的前兆時，對其使用了達(dá)沙替尼和槲皮素進行治療。前者是美國食藥監(jiān)管局（FDA）批準(zhǔn)使用的合法藥物，主要用于治療白血病;而后者則是一種廣泛存在于水果、蔬菜和茶葉當(dāng)中的天然物質(zhì)。

經(jīng)過3個月的治療，實驗小鼠的僵尸細(xì)胞被清除。對腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)的核磁共振和尸檢病理學(xué)分析，得出了同樣的結(jié)論：小鼠所患阿爾茨海默癥的進程似乎被中止了——雖然它們的腦細(xì)胞并沒有重新長回來，可是神經(jīng)元的減少在變緩，腦室擴張的情況有所改善，腦部血流量有所增加，tau蛋白纏結(jié)的數(shù)量也在減少。不過研究者也指出，只有在發(fā)病之前使用藥物治療才有效。

將僅存在tau蛋白纏結(jié)與僅存在β淀粉狀斑塊的兩種小鼠進行比較之后，研究人員還發(fā)現(xiàn)，只有tau蛋白纏結(jié)會導(dǎo)致細(xì)胞衰老，而β淀粉狀斑塊不會;細(xì)胞衰老也會引發(fā)和加劇tau蛋白纏結(jié)。

實驗中的兩種藥物都具有很強的針對性，只會殺死僵尸細(xì)胞;藥物的半衰期短，很快就能排出體外，且實驗中未觀察到副作用。藥物每隔一周才使用一次，因此3個月的治療實際上只用藥6次，研究者認(rèn)為，如果將來這種治療方法能夠用于人體，這也是個利好因素：用不著天天吃藥。

應(yīng)用在人體上還有障礙

實際上，清除僵尸細(xì)胞在人體上應(yīng)用還有待時日，除了可能出現(xiàn)副作用之外，至少還有這么幾個障礙。

首先，如何衡量藥物試驗的效果？畢竟小鼠的壽命跟人沒法比，很難明確藥物對人體療效有多大。其次，衰老本身是一個很吊詭的概念，美國食藥監(jiān)局就沒把衰老作為一種疾病對待，更談不上藥物治療了。第三，所有種類的體細(xì)胞都有衰老的可能性，身體各個組織的細(xì)胞各不相同，在衰老過程中會分泌不同的細(xì)胞因子、進行不同的蛋白質(zhì)表達(dá)，使用不同的伎倆避免死亡，這種多樣性使得衰老細(xì)胞很難被一一列出，更談不上對其全部加以“防衰處理”。另外，殺死僵尸細(xì)胞的藥物或者基因工具，如何保證不會殺死健康的細(xì)胞？

不過現(xiàn)有研究的確給人們提供了一些新的思路。比如去除僵尸細(xì)胞不一定一次全部消除，只需在其大量聚集前殺死一部分即可達(dá)到防病的目的，這與徹底殺死癌細(xì)胞顯然是兩種不同的“戰(zhàn)術(shù)”;另外，使用半衰期較短的藥物，可以實現(xiàn)“打了就跑”的目的，將對身體的副作用降至最低?？傊L生不老現(xiàn)在看來可能還只是個夢而已，而防治阿爾茨海默癥也許真的并不遙遠(yuǎn)了。