去甲基化酶JMJD6調(diào)控雌激素受體依賴的增強(qiáng)子和編碼基因轉(zhuǎn)錄激活的分子機(jī)制

乳腺癌中大約2/3為雌激素受體陽性,其發(fā)生發(fā)展的主要原因之一是由于雌激素水平紊亂導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)雌激素/雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄異常激活[1].對于這類乳腺癌的常見治療方式為內(nèi)分泌治療,但耐藥和腫瘤復(fù)發(fā)是臨床上亟待解決的問題.因此,尋找這類乳腺癌新的藥物治療靶點(diǎn),并對其作用機(jī)制進(jìn)行研究具有重要的意義.已有研究表明,在雌激素受體陽性的乳腺癌細(xì)胞中,雌激素受體通過和基因組中的增強(qiáng)子結(jié)合并激活相應(yīng)區(qū)域產(chǎn)生一種新型非編碼RNA(增強(qiáng)子RNA)[2].增強(qiáng)子的激活對于鄰近雌激素靶基因的轉(zhuǎn)錄激活至關(guān)重要,然而可供靶向的“分子開關(guān)”鮮有報(bào)道,制約了相關(guān)研究的開展.

廈門大學(xué)藥學(xué)院劉文教授課題組在早期研究中,揭示了去甲基化酶JMJD6和其相互作用的溴結(jié)構(gòu)域蛋白BRD4通過與特定增強(qiáng)子結(jié)合,遠(yuǎn)程調(diào)控轉(zhuǎn)錄蛋白復(fù)合體的活性,進(jìn)而調(diào)控鄰近編碼基因轉(zhuǎn)錄延伸的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新模式[3];隨后還發(fā)現(xiàn)JMJD6蛋白的另一個(gè)功能,即其直接和RNA發(fā)生相互作用,作為一個(gè)RNA結(jié)合蛋白參與調(diào)控基因的可變剪接[4].在此基礎(chǔ)上,該課題組進(jìn)一步對JMJD6蛋白在乳腺癌細(xì)胞中調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的功能和分子機(jī)制展開了深入研究.

2018年4月5日,劉文教授課題組在《Molecular Cell》上在線發(fā)表研究論文[5],報(bào)道了JMJD6蛋白調(diào)控雌激素受體依賴的增強(qiáng)子和編碼基因轉(zhuǎn)錄激活的相關(guān)分子機(jī)制的最新成果.研究發(fā)現(xiàn)在雌激素受體陽性的乳腺癌細(xì)胞中,JMJD6蛋白在雌激素誘導(dǎo)下能被特異性地招募到雌激素受體結(jié)合的活性增強(qiáng)子區(qū)域,并對增強(qiáng)子RNA及其鄰近的編碼基因轉(zhuǎn)錄激活起決定性作用;進(jìn)一步的機(jī)制研究表明JMJD6和Mediator復(fù)合物中的MED12相互作用,并對MED12結(jié)合到活性增強(qiáng)子區(qū)域起調(diào)控作用(圖1).該研究證實(shí)了JMJD6蛋白對乳腺癌細(xì)胞生長和小鼠體內(nèi)移植瘤形成起重要作用,并且這些功能與其酶活性密切相關(guān),為乳腺癌防治提供了潛在的藥物靶點(diǎn).

圖1 JMJD6蛋白調(diào)控雌激素誘導(dǎo)的增強(qiáng)子RNA及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活

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