周華琴

（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，上海201203）

0 引言

作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的QA人員，在日常工作中會(huì)收到各種涉及本公司產(chǎn)品信息、質(zhì)量投訴、咨詢(xún)等方面的反饋，通常將這些反饋歸納為3種情況：

（1）藥品的不良反應(yīng)，如皮疹、腹瀉等，需按《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》進(jìn)行處理，并按需上報(bào)；

（2）不合理用藥，如藥品因配伍禁忌產(chǎn)生的沉淀渾濁，溶液放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致的顏色異常等；

（3）由質(zhì)量缺陷引起的投訴，如包裝破損、瓶?jī)?nèi)異物、顏色發(fā)黃等。

對(duì)于收到的藥品質(zhì)量投訴及不良反應(yīng)信息，均應(yīng)記錄在冊(cè)；分析調(diào)查由產(chǎn)品質(zhì)量缺陷引起的投訴，采取必要的糾正與預(yù)防措施，避免同一質(zhì)量問(wèn)題反復(fù)發(fā)生。

抗生素粉針劑作為處方藥，在藥品的生產(chǎn)和流通環(huán)節(jié)可能會(huì)出現(xiàn)各種問(wèn)題，最終影響醫(yī)護(hù)人員和患者的使用，因此，對(duì)于由質(zhì)量缺陷引起的用戶(hù)質(zhì)量投訴，應(yīng)通過(guò)對(duì)藥品生產(chǎn)各工序和藥品檢驗(yàn)環(huán)節(jié)進(jìn)行分析調(diào)查，查找出引發(fā)質(zhì)量問(wèn)題的原因，采取必要的糾正與預(yù)防措施，確保產(chǎn)品質(zhì)量和用藥安全。

本文以某抗生素粉針劑產(chǎn)品的質(zhì)量投訴為例，梳理和分析導(dǎo)致出現(xiàn)質(zhì)量缺陷的原因，并探討相應(yīng)的對(duì)策。

1 藥品質(zhì)量投訴調(diào)查及對(duì)策流程

1.1 樣品的確認(rèn)

根據(jù)用戶(hù)提供的相應(yīng)照片或?qū)崢樱瑢?duì)收到的投訴產(chǎn)品進(jìn)行包裝形式、外觀的確認(rèn)，可與同品種、同批次產(chǎn)品的留樣進(jìn)行比對(duì)，以確認(rèn)其是否為我公司生產(chǎn)的產(chǎn)品，并對(duì)產(chǎn)品包裝的完整性進(jìn)行確認(rèn)。

1.2 原因分析

各部門(mén)相互配合，對(duì)被投訴產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)相關(guān)環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)查分析及確認(rèn)，查找引起質(zhì)量缺陷的原因，必要時(shí)對(duì)原因進(jìn)行模擬驗(yàn)證。

1.2.1 生產(chǎn)方面

對(duì)被投訴產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行追溯。追溯被投訴產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄、崗位記錄，復(fù)核生產(chǎn)時(shí)所使用的原輔料、生產(chǎn)設(shè)備性能、生產(chǎn)工藝過(guò)程參數(shù)控制、生產(chǎn)環(huán)境以及人員的操作等環(huán)節(jié)是否有異常情況發(fā)生；追溯相關(guān)設(shè)備的檢修、運(yùn)行情況；追溯空氣凈化、水處理等公用系統(tǒng)的運(yùn)行情況。必要時(shí)，對(duì)相關(guān)的其他批次的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行追溯。

1.2.2 檢驗(yàn)方面

對(duì)被投訴產(chǎn)品的批檢驗(yàn)記錄進(jìn)行復(fù)核，并復(fù)核檢驗(yàn)時(shí)所用的原輔料、包裝材料以及成品檢驗(yàn)過(guò)程是否有異常情況發(fā)生。

如需對(duì)被投訴產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)的，可對(duì)被投訴樣品或留樣產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.2.3 儲(chǔ)存方面

對(duì)被投訴產(chǎn)品的儲(chǔ)存過(guò)程進(jìn)行復(fù)核，檢查其是否有異常情況發(fā)生，調(diào)取溫濕度監(jiān)控記錄等。

1.2.4 運(yùn)輸方面

對(duì)于有特殊儲(chǔ)存條件的被投訴產(chǎn)品（對(duì)溫濕度、光照比較敏感的產(chǎn)品），可追溯其運(yùn)輸過(guò)程的貯藏記錄等。

1.3 對(duì)策的制定、實(shí)施及效果確認(rèn)

對(duì)于由質(zhì)量問(wèn)題引起的投訴，制定相關(guān)糾正與預(yù)防措施，并對(duì)糾正與預(yù)防措施的實(shí)施效果進(jìn)行跟蹤確認(rèn)。

2 投訴調(diào)查實(shí)例分析

在某用戶(hù)反饋的一批抗生素粉針劑產(chǎn)品中，發(fā)現(xiàn)有一瓶瓶?jī)?nèi)有異物，經(jīng)溝通收到投訴樣品后，立即展開(kāi)調(diào)查，并進(jìn)行產(chǎn)品確認(rèn)、原因分析、對(duì)策制定以及對(duì)策的實(shí)施和效果確認(rèn)，以保證我公司產(chǎn)品的質(zhì)量。

2.1 產(chǎn)品確認(rèn)

將投訴樣品與我公司同一批號(hào)、同一規(guī)格的留樣產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)包裝形式和外觀完全一致，確認(rèn)為我公司產(chǎn)品，且產(chǎn)品包裝完整性良好。

對(duì)投訴樣品中的藥粉進(jìn)行成分分析，發(fā)現(xiàn)成分與標(biāo)簽一致，異物取出后不溶于水，為6mm左右的白色塑料材質(zhì)異物，初步分析該異物可能是在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中帶入。

2.2 原因分析

結(jié)合該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，確認(rèn)白色異物的成分和帶入原因。

抗生素粉針劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝如圖1所示。由于膠塞與抗生素模制瓶都是與藥品直接接觸的包裝材料，且產(chǎn)品分裝崗位是高污染風(fēng)險(xiǎn)崗位，因此在產(chǎn)品中帶入上述塑料材質(zhì)異物的環(huán)節(jié)和崗位可能是玻璃瓶的清洗滅菌、膠塞的清洗滅菌和分裝崗位。

2.2.1 抗生素瓶的清洗滅菌

抗生素瓶拆除內(nèi)層塑料包裝袋后推入洗瓶機(jī)前端的過(guò)渡輸送帶，經(jīng)軌道進(jìn)入超聲波洗瓶機(jī)；瓶體經(jīng)超聲波預(yù)洗后，再用注射用水、潔凈壓縮空氣依次進(jìn)行“三水三氣”的噴淋、清洗、吹干；完成清洗的抗生素瓶再經(jīng)隧道滅菌烘箱進(jìn)行滅菌干燥并冷卻；最后在RABS保護(hù)下出瓶，傳入分裝機(jī)分裝崗位。

在日常生產(chǎn)中，洗瓶崗位未出現(xiàn)過(guò)設(shè)備維修及其他異常情況，洗瓶機(jī)運(yùn)行情況良好，人員和環(huán)境亦無(wú)類(lèi)似異物帶入，此工序可能帶入異物的環(huán)節(jié)為玻璃瓶?jī)?nèi)本身帶入和拆除塑料包裝袋時(shí)帶入。若是上述兩種情況帶入異物，且經(jīng)洗瓶工序未能沖洗去除，經(jīng)過(guò)隧道烘箱高溫滅菌干燥后應(yīng)呈現(xiàn)黃色或黑色的烤焦殘留物，與投訴的白色異物不符。因此，可以排除該異物在玻璃瓶清洗滅菌崗位帶入的可能性。

圖1 抗生素粉針劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程圖

2.2.2 膠塞的清洗滅菌

膠塞拆除內(nèi)層塑料包裝袋后，經(jīng)真空吸料送入全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)內(nèi)清洗，分別經(jīng)過(guò)純化水清洗和注射用水清洗后，再經(jīng)純蒸汽滅菌與真空干燥。干燥冷卻后，在膠塞清洗機(jī)出料，在RABS內(nèi)裝入無(wú)菌PE袋中，隨后進(jìn)行塑封備用。

在日常生產(chǎn)中，膠塞清洗滅菌工序未出現(xiàn)設(shè)備維修及其他異常情況，膠塞清洗機(jī)運(yùn)行情況良好，人員和環(huán)境亦無(wú)類(lèi)似異物帶入，此工序可能帶入異物的環(huán)節(jié)為膠塞本身帶入和拆除塑料包裝袋時(shí)帶入。在膠塞拆包時(shí)，需要用剪刀剪開(kāi)包裝膠塞的塑料袋，可能會(huì)產(chǎn)生微小的塑料屑，如果塑料屑粘在膠塞上或塞芯內(nèi)，則在清洗和濕熱滅菌過(guò)程中可能無(wú)法被去除。因此，膠塞清洗滅菌崗位存在帶入白色塑料異物的可能性。

2.2.3 分裝崗位

在分裝崗位中，原料粉經(jīng)過(guò)螺桿分裝機(jī)完成定容量加粉及壓塞的過(guò)程。螺桿分裝機(jī)原理：電機(jī)帶動(dòng)主動(dòng)輪，通過(guò)同步帶帶動(dòng)抗生素瓶間歇輸送，并間接帶動(dòng)下粉連軸器，驅(qū)動(dòng)螺桿旋轉(zhuǎn)，將原料粉定容量加至瓶?jī)?nèi)，再通過(guò)振蕩盤(pán)與軌道將膠塞定向輸送，并在軌道末端釋放膠塞，送入壓塞機(jī)構(gòu)，完成膠塞的壓入。整個(gè)過(guò)程在RABS中完成。

現(xiàn)分析分裝崗位的人、機(jī)、料、環(huán)四個(gè)方面帶入異物的可能性。

2.2.3.1 人員

我公司生產(chǎn)的抗生素粉針劑通過(guò)螺桿分裝機(jī)進(jìn)行分裝，原料桶在RABS中開(kāi)啟，通過(guò)蝶閥與分裝機(jī)對(duì)接，原料粉經(jīng)送粉管加入粉斗，通過(guò)攪拌后由螺桿和小嘴巴加入抗生素瓶中，壓塞后的產(chǎn)品通過(guò)傳送帶進(jìn)入軋蓋間。整個(gè)過(guò)程的操作人員均不接觸原料桶內(nèi)部，對(duì)分裝機(jī)的必要干預(yù)也是通過(guò)RABS上的隔離手套進(jìn)行，且RABS在生產(chǎn)過(guò)程中始終處于A級(jí)層流的保護(hù)下。同時(shí)，在分裝崗位的操作人員都是經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和有資質(zhì)的人員。綜合分析認(rèn)為，該異物不可能由分裝間的人員操作時(shí)帶入。

2.2.3.2 物料

原料是從合格供應(yīng)商處采購(gòu)，原料粉使用藥用鋁瓶包裝，入廠檢驗(yàn)均符合法定標(biāo)準(zhǔn)及我公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。原料粉分裝前，車(chē)間質(zhì)量員對(duì)每個(gè)鋁瓶的原料進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查，待檢查合格后方可進(jìn)行分裝。若異物來(lái)自原料藥，原料粉是送入加料箱并通過(guò)攪拌后由小嘴巴處加入抗生素瓶中，而小嘴巴孔和螺桿都是配套的。以投訴中的異物體積而言，是不可能經(jīng)過(guò)小嘴巴孔加入到抗生素瓶中的。

膠塞經(jīng)清洗滅菌后，用無(wú)菌雙層PE袋密封待用，使用前的膠塞在RABS緩沖區(qū)拆包，拆包過(guò)程中可能會(huì)帶入塑料材質(zhì)的異物。但是若由該工序帶入塑料異物，應(yīng)該為暗透明色，這與投訴的白色異物不符。

2.2.3.3 設(shè)備、環(huán)境

通過(guò)查閱分裝崗位當(dāng)天的空調(diào)系統(tǒng)及設(shè)備發(fā)現(xiàn)其運(yùn)行狀況良好，并無(wú)異常情況出現(xiàn)，且環(huán)境及各設(shè)備中均無(wú)此類(lèi)白色塑料材質(zhì)物品，故該異物不可能由設(shè)備、環(huán)境中帶入。

2.3 模擬驗(yàn)證

圖2為被投訴樣品（塑料屑）。為進(jìn)一步確認(rèn)白色異物是否為塑料袋屑和是否由膠塞清洗滅菌崗位帶入，我們進(jìn)行了模擬實(shí)驗(yàn)，將塑料袋屑放置于膠塞內(nèi)芯中，然后按日常膠塞清洗滅菌程序進(jìn)行操作，經(jīng)清洗、滅菌、干燥與冷卻后，將放有塑料屑的膠塞取出，發(fā)現(xiàn)其塞芯內(nèi)的塑料屑與被投訴產(chǎn)品中的異物外觀上基本相似，如圖3所示。因此，認(rèn)為被投訴產(chǎn)品中的異物是膠塞清洗前的拆包過(guò)程中帶入的塑料包裝屑。

圖2 被投訴樣品（塑料屑）

圖3 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中的塑料屑

3 對(duì)策制定與實(shí)施

通過(guò)上述原因分析可知，此類(lèi)白色塑料材質(zhì)異物可能是由于膠塞拆包時(shí)，開(kāi)口處剪的不光滑，導(dǎo)致塑料屑掉進(jìn)膠塞內(nèi)。針對(duì)此類(lèi)情況，我們立即進(jìn)行了試驗(yàn)，確定合適的拆包剪裁方式，確保剪口處光滑。

經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，當(dāng)縱向剪裁的時(shí)候，由于膠塞外包裝塑料袋的長(zhǎng)度較長(zhǎng)，無(wú)法一刀完成剪裁過(guò)程，導(dǎo)致剪口處不光滑；而橫向剪裁則能一刀完成剪裁過(guò)程，確保剪口處的光滑。因此，立即對(duì)相關(guān)操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，統(tǒng)一膠塞拆包的剪裁方式，并加強(qiáng)抽查力度。

同時(shí)，對(duì)分裝間滅菌待用的膠塞和軋蓋間滅菌待用的鋁蓋PE袋拆除方式進(jìn)行了規(guī)定。

4 結(jié)語(yǔ)

本文以某抗生素粉針劑產(chǎn)品的質(zhì)量投訴為例，通過(guò)調(diào)查分析產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程，確認(rèn)引起質(zhì)量投訴的原因，制定相應(yīng)的對(duì)策，并跟蹤確認(rèn)對(duì)策的實(shí)施效果，同時(shí)需要關(guān)注同批次產(chǎn)品的質(zhì)量和使用情況。

若引起質(zhì)量缺陷的原因并非偶然，且經(jīng)評(píng)估確實(shí)影響產(chǎn)品質(zhì)量或使用的，因予以召回，確保臨床用藥的安全。