通絡(luò)開(kāi)痹片輔助治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效及對(duì)患者ACPA、CRT、MyD88蛋白表達(dá)水平的影響*

陳永輝，丁利偉，王 迪

河南省許昌市中心醫(yī)院骨外科(許昌 461000)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)屬于自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為侵蝕性、對(duì)稱(chēng)性小關(guān)節(jié)為主的炎癥。臨床以指關(guān)節(jié)、掌關(guān)節(jié)、腕、肘和足趾關(guān)節(jié)受累為主，隨著病程的發(fā)展還可累及頸椎、顳頜關(guān)節(jié)、胸鎖和肩鎖關(guān)節(jié)等。中、晚期RA患者常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)強(qiáng)直和掌指關(guān)節(jié)半脫位。RA患者還可出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)、心、肺和神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。我國(guó)RA患病率在0.2%～0.4%之間[1]。RA患者發(fā)展到晚期喪失勞動(dòng)力，患者生活質(zhì)量低下，給患者及家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。目前RA尚無(wú)根治方案。臨床常規(guī)治療RA的方式是藥物控制炎癥反應(yīng)、緩解關(guān)節(jié)癥狀為主，但長(zhǎng)期服用非甾抗炎藥物、抗風(fēng)濕藥物會(huì)對(duì)消化系統(tǒng)如胃腸道、肝及泌尿系統(tǒng)的腎臟功能產(chǎn)生不利影響，不能久用。對(duì)于嚴(yán)重變形、累及心肺等系統(tǒng)者可實(shí)施手術(shù)治療[2-3]。治療RA的主要藥物種類(lèi)。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“痹癥”、“尪痹”范疇，機(jī)體因受到風(fēng)、寒、濕、熱起病，根據(jù)臨床證候可分為寒濕阻絡(luò)、濕熱痹阻、寒熱錯(cuò)雜、肝腎兩虛、瘀血痹阻等證尪型[4]。其中寒熱錯(cuò)雜、瘀血痹阻為臨床RA最為常見(jiàn)的證候類(lèi)型。中醫(yī)藥在治療RA方面有悠久歷史。通絡(luò)除痹是中醫(yī)治療RA的基本原則[5]。中醫(yī)藥雖然能達(dá)到標(biāo)本兼治的效果，但起效慢，西藥是針對(duì)性的調(diào)節(jié)異常指標(biāo)，具有對(duì)癥、起效快的特點(diǎn)。本研究采用治療痹癥中藥通絡(luò)開(kāi)痹片輔助西藥治療RA，以期達(dá)到標(biāo)本兼治的效果，療效較好，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年1月至2017年1月收治的246例符合納入條件的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。納入條件：①符合RA中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18-65歲；③入組前1個(gè)月未采用藥物治療；④無(wú)其它自身免疫性疾??；⑤無(wú)多種藥物過(guò)敏史，對(duì)非甾抗炎藥物、抗風(fēng)濕病藥物無(wú)過(guò)敏；⑥符合RA藥物治療指征；⑦中醫(yī)辨證為：寒熱錯(cuò)雜、瘀血阻絡(luò)者；⑧患者及家屬了解參加此次研究利弊，并愿意配合研究各項(xiàng)取樣檢測(cè)工作，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②妊娠期、哺乳期女性；③RA急性發(fā)作或符合手術(shù)治療的重癥RA患者；④有認(rèn)知功能障礙或者精神系統(tǒng)疾病，無(wú)法理解配合用藥方案者。隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組123例。對(duì)照組中男58例，女85例；年齡31～65歲，平均(43.47±6.43)歲；RA病程1～8年，平均(4.43±0.57)年；中醫(yī)辨證分型：寒熱錯(cuò)雜74例、瘀血痹阻49例。X線(xiàn)RA分期構(gòu)成：Ⅰ期23例，Ⅱ期59例，Ⅲ期41例。觀察組中男56例，女87例；年齡28～65歲，平均(43.41±6.45)歲；RA病程1～7年，平均(4.40±0.54)年；中醫(yī)辨證分型：寒熱錯(cuò)雜72例、瘀血痹阻51例。X線(xiàn)RA分期構(gòu)成：Ⅰ期21例，Ⅱ期60例，Ⅲ期42例。兩組患者性別、年齡、病程、中醫(yī)辨證分型構(gòu)成、X線(xiàn)RA分期構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，可參與對(duì)照研究。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2010年制定的《類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》中對(duì)RA的診斷：①晨僵；②關(guān)節(jié)炎癥區(qū)域≥3個(gè)；③手關(guān)節(jié)炎；④對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)炎；⑤類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)；⑥RF陽(yáng)性；⑦影像學(xué)改變。首次診斷符合上述條中的至少4條并排除其他關(guān)節(jié)炎癥，6周后仍然符合4條及以上者，則確診為RA。

2 治療方法 兩組患者均采用常規(guī)西藥治療。所有患者入組治療后，每月檢測(cè)一次血常規(guī)、肝腎功能，每周電話(huà)了解患者藥物不良反應(yīng)情況。

2.1 對(duì)照組治療方案：選擇抗炎、止痛、退熱的非甾抗炎藥物美洛昔康片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020217，規(guī)格：7.5 mg/片，用法及劑量：口服， 2片/次， 1次/d，根據(jù)治療后反應(yīng)，劑量可減至1片/次， 1次/d)、改善病情藥物柳氮磺吡啶腸溶片(國(guó)藥準(zhǔn)字H31020557，規(guī)格：0.25 g/片，用法劑量：從小劑量逐漸加量，可從每次口服250-500 mg開(kāi)始，每日3次，之后漸增至750 mg，3次/d。如療效不明顯可增至每日3 g)聯(lián)合治療。連續(xù)治療60 d，主治醫(yī)生根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度、耐受性、臨床癥狀改善情況、藥物不良反應(yīng)情況等調(diào)整用藥劑量及藥物品種。

2.2 觀察組治療方案：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用通絡(luò)開(kāi)痹片(國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990061，藥物成分：馬錢(qián)子粉、川牛膝、當(dāng)歸、全蝎、紅花、木瓜、荊芥、防風(fēng)。規(guī)格：薄膜衣片:0.31g/片)治療，用法及劑量：晚飯后服。3片/次， 1次/d；連續(xù)治療60 d。

3 觀察指標(biāo) 對(duì)兩組患者臨床療效進(jìn)行評(píng)估并比較，比較兩組患者治療前、后臨床癥狀中醫(yī)評(píng)分、ACPA、CRT、MyD88蛋白表達(dá)變化。

3.1 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中對(duì)RA療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：主要癥狀、體征整體改善率≥75%,血沉及C反應(yīng)蛋白正常或明顯改善或接近正常；進(jìn)步：主要癥狀、體征整體改善率≥50%,血沉及C反應(yīng)蛋白有改善。有效：主要癥狀、體征整體改善率≥30%,血沉及C反應(yīng)蛋白有改善或無(wú)改善。無(wú)效：主要癥狀、體征整體改善率<30%,血沉及C反應(yīng)蛋白無(wú)改善。臨床總有效率=顯效率+進(jìn)步率+有效率。

3.2 RA中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中對(duì)RA患者臨床癥狀分級(jí)量化表測(cè)評(píng)患者治療前、后的中醫(yī)癥狀關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)發(fā)熱、關(guān)節(jié)屈伸不利等進(jìn)行分級(jí)量化測(cè)評(píng)，每以臨床癥狀按照嚴(yán)重程度分為輕、中、重度，分別賦值為1分、2分、3分。得分越高，中醫(yī)臨床癥狀越嚴(yán)重。

3.3 ACPA、CRT、MyD88蛋白表達(dá)檢測(cè)：所有患者分別于治療前、后取靜脈血檢測(cè)ACPA、CRT、MyD88蛋白表達(dá)。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效比較 完成治療后，觀察組疾病總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 兩組患者治療后關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、發(fā)熱、壓痛、屈伸不利、關(guān)節(jié)發(fā)熱癥狀評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較(分)

注：組內(nèi)與治療前比較，*P<0.05;治療后與對(duì)照組比較，#P<0.05

3 治療前后血清ACPA、CRT、MyD88蛋白表達(dá)比較 兩組治療后ACPA、CRT、MyD88蛋白表達(dá)均較治療前有明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

4 藥物不良反應(yīng)比較 兩組患者治療過(guò)程中均未收集到嚴(yán)重不良反應(yīng)，一般不良反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 治療前后血清ACPA、CRT、MyD88蛋白陽(yáng)性表達(dá)率比較(%，n=123)

注：組內(nèi)與治療前比較，*P<0.05;治療后與對(duì)照組比較，#P<0.05

表4 兩組患者藥物不良反應(yīng)比較[例(%)]

討 論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)痹病范疇，痹病是中醫(yī)理論中的一大類(lèi)疾病。風(fēng)、寒、濕侵襲機(jī)體導(dǎo)致機(jī)體肢節(jié)疼痛、屈伸不利，是痹癥的主要臨床表現(xiàn)。RA具有發(fā)病率高、致殘率高的臨床特點(diǎn)，需要長(zhǎng)期、規(guī)范用藥改善關(guān)節(jié)癥狀。西藥治療RA主要選擇非甾抗炎類(lèi)藥，這類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用副作用多，藥物不良反應(yīng)率高，對(duì)合并有肝腎功能障礙、其他自身免疫系統(tǒng)疾病患者使用受限。中醫(yī)治療RA有悠久的歷史。針對(duì)痹癥的治療以通絡(luò)開(kāi)痹為基本原則[7]。

現(xiàn)代病理研究顯示，RA患者的發(fā)病靶器官是關(guān)節(jié)滑膜。RA患者的關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞因感染不明確的細(xì)菌代謝物后形成自身免疫性缺陷，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，關(guān)節(jié)功能發(fā)生障礙。RA患者關(guān)節(jié)滑液、血液中的分子層面分析結(jié)果顯示，抗瓜氨酸化蛋白/肽抗體(ACPA)、鈣網(wǎng)織蛋白(CRT)、髓樣分化因子88(MyD88)蛋白在關(guān)節(jié)滑膜發(fā)生自身免疫損害中發(fā)揮了重要作用[8]。髓樣分化因子88為接頭分子，其在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，與相關(guān)的T0ll受體共同完成免疫應(yīng)答過(guò)程，在RA的發(fā)生與發(fā)展中出現(xiàn)異常表達(dá)?？构习彼峄鞍?肽抗體已被臨床證實(shí)廣泛存在于RA患者的血液、關(guān)節(jié)滑液及軟骨組織表層中[9]。在RA患者關(guān)節(jié)滑膜自身免疫障礙過(guò)程中發(fā)揮一定的作用?？构习彼峄鞍?肽抗體作為一種診斷、評(píng)估RA預(yù)后的靈敏指標(biāo)，獲得國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)。CRT是是存在與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一種鈣結(jié)合蛋白，廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞表面、血清及細(xì)胞外基質(zhì)，廣泛參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)、自身免疫反應(yīng)及新生血管過(guò)程。這些指標(biāo)目前均明確與RA患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[10-11]。

本研究采用通絡(luò)開(kāi)痹片輔助西藥治療RA患者，結(jié)果顯示，通絡(luò)開(kāi)痹片可有效改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床關(guān)節(jié)癥狀、降低對(duì)關(guān)節(jié)組織有損害的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，安全可靠地提升臨床療效。非甾抗炎藥物可快速改善關(guān)節(jié)的炎癥狀態(tài)，達(dá)到解熱止痛的目的?？癸L(fēng)濕藥物雖然抗炎和止痛作用較弱，但其可有效延緩風(fēng)濕病的發(fā)展進(jìn)程[12-13]。這些藥物對(duì)迅速緩解患者病情起到關(guān)鍵作用。通絡(luò)開(kāi)痹片組方為：馬錢(qián)子粉、川牛膝、當(dāng)歸、全蝎、紅花、木瓜、荊芥、防風(fēng)。方中馬錢(qián)子、川牛膝屬中醫(yī)通痹要藥，具有通絡(luò)止痛，散結(jié)消腫之功效，是治療風(fēng)濕頑痹，麻木癱瘓，跌撲損傷，癰疽腫痛、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛要藥[14]。在方中處于君藥地位。當(dāng)歸、紅花均為中醫(yī)經(jīng)典的活血祛瘀要藥，在方中處臣藥位置，全蝎具有息風(fēng)止痙，通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)之功效，達(dá)到通絡(luò)除痹的效果[15]。木瓜具有祛濕舒筋的功效，荊芥、防風(fēng)相須為用具有祛風(fēng)勝濕作用。上述諸藥合用共奏祛風(fēng)通絡(luò)止痛、活血化瘀、消癰散癤的功效，針對(duì)性治療寒熱錯(cuò)雜、瘀血痹阻型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[16]。西藥治標(biāo)、中藥標(biāo)本兼治的治療方案，對(duì)提升RA患者的臨床療效、降低RA病理物質(zhì)的水平效果明顯，且為明顯增加患者的藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，通絡(luò)開(kāi)痹片可有效改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床關(guān)節(jié)癥狀、降低對(duì)關(guān)節(jié)組織有損害的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，安全可靠地提升臨床療效，對(duì)RA患者具有較高的臨床價(jià)值。

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