宋天然，孫海翔，王玢，陸菲菲

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心，江蘇 南京 210008)

子宮肌瘤是女性最常見的良性生殖道腫瘤，育齡婦女中患病率約60%[1]。近年來隨著女性生育年齡的推遲及二孩政策的實施，妊娠合并子宮肌瘤的發(fā)生率逐漸升高。在不孕婦女中有5%～10%的患者合并子宮肌瘤[2]，而子宮肌瘤對女性生育能力的影響仍有爭議，特別是肌壁間肌瘤是否影響胚胎著床、妊娠維持，選擇何種助孕方案更為合適等問題，目前尚無定論。本研究回顧性分析了我中心2015年1月至2016年11月期間，子宮肌瘤或子宮肌瘤術(shù)后合并不孕且行鮮胚移植患者的臨床資料，比較了長效促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotrophin releasing hormone analogue, GnRH-a)及短效GnRH-a長方案對不同大小及個數(shù)肌瘤患者促排卵過程及妊娠結(jié)局的影響，旨在更好地指導(dǎo)這部分患者將來的臨床治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

2015年1月至2016年11月在我中心行體外受精(invitrofertilization，IVF)/卵胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)助孕的子宮肌瘤或子宮肌瘤術(shù)后患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)B超診斷為子宮肌瘤且不引起宮腔形態(tài)改變的肌壁間肌瘤，或既往有子宮肌瘤手術(shù)史(病理診斷為子宮平滑肌瘤)，現(xiàn)B超檢查無復(fù)發(fā)患者；(2)采用長效或短效長方案促排卵者；(3)鮮胚移植患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有過IVF助孕病史；(2)染色體異常；(3)有復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)病史；(4)子宮腺肌癥或子宮內(nèi)膜異位癥；(5)宮腔鏡檢查顯示內(nèi)膜損傷；(6)盆腔結(jié)核；(7)自身免疫性疾病。

根據(jù)手術(shù)史、子宮肌瘤大小及數(shù)量分為肌瘤術(shù)后組(術(shù)后組)、單個肌瘤且直徑<2 cm組(肌瘤小于2 cm組)、單個肌瘤且直徑≥2 cm組(肌瘤≥2 cm組)及肌瘤個數(shù)≥2個組(多發(fā)性肌瘤組)。各組內(nèi)又按所用GnRH-a劑型不同分為長效GnRH-a亞組(A亞組)及短效GnRH-a亞組(B亞組)。

1.2 研究方法

1.2.1 刺激方案 A亞組患者于月經(jīng)第2～4天注射長效GnRH-a(曲普瑞林，商品名達(dá)必佳)1次。B亞組中，排卵正常者于黃體中期開始皮下注射短效GnRH-a每日1次，無排卵者從月經(jīng)來潮第3天開始口服去氧孕烯-炔雌醇(媽富隆)每天l片，共21 d，服藥第17～18天開始皮下注射短效GnRH-a。降調(diào)節(jié)滿意后[雌二醇(E2)≤146.4 pmol·L-1，卵泡刺激素(FSH)≤5 U·L-1，黃體生成素(LH)≤5 U·L-1，內(nèi)膜厚度≤5 mm，卵泡直徑<10 mm]，給予重組卵泡刺激素(rFSH)150～300 IU啟動，4～5 d后B超監(jiān)測，調(diào)整促性腺激素(gonadotripin, Gn)用量。當(dāng)2～3個主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm，注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin, HCG)，36～38 h后取卵[3]。

1.2.2 胚胎培養(yǎng)及移植 取卵后4～6 h加入處理后精子進(jìn)行IVF或ICSI。體外培養(yǎng)2～3 d后評估質(zhì)量，并選擇優(yōu)質(zhì)胚胎移植。優(yōu)質(zhì)胚胎標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)育速度正常，體外培養(yǎng)第3天6～8個細(xì)胞，胚胎形態(tài)評分3～4分。

1.2.3 隨訪及妊娠結(jié)局的判定 胚胎移植后繼續(xù)黃體支持，移植2周血HCG β亞單位(β-HCG)升高，診斷為生化妊娠；移植4周后宮內(nèi)、外探及孕囊者為臨床妊娠；妊娠12周前流產(chǎn)者為早期流產(chǎn)；妊娠28周前分娩者為流產(chǎn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 A亞組與B亞組基本情況比較

2015年1月至2016年11月本中心符合上述子宮肌瘤標(biāo)準(zhǔn)、采用長方案促排卵并有鮮胚移植的周期共366個，采用長效方案的周期共220個，短效的周期共146個，具體結(jié)果見表1。各組內(nèi)A亞組與B亞組相比患者年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、子宮大小、基礎(chǔ)FSH值、基礎(chǔ)E2、基礎(chǔ)竇卵泡(AFC)均無明顯區(qū)別，繼發(fā)性不孕及IVF方式所占比例亦無顯著差異。

表1A亞組與B亞組患者基本情況比較

Tab1ComparisonofthebasicsituationofthesubgroupAandthesubgroupB

組 別亞組別nIVF率/%繼發(fā)性不孕率/%年齡/歲BMI/kg·m-2子宮大小/cm3基礎(chǔ)FSH/ U·L-1基礎(chǔ)E2/pmol·L-1AFC/個肌瘤術(shù)后組A3677.858.333.6±4.123.0±2.849.0±19.06.94±1.5256.85±54.2812.8±5.1B3275.059.434.6±4.021.8±2.646.8±19.17.34±2.0452.86±48.3711.5±4.2肌瘤<2 cm組A7671.155.333.5±4.422.4±3.152.8±16.17.71±2.4669.49±140.1212.8±4.9B6071.750.033.1±4.922.6±2.347.4±15.77.23±2.0065.78±116.6613.1±4.7肌瘤≥2 cm組A3871.152.633.9±3.922.6±2.963.2±30.17.62±1.7452.16±41.3312.3±5.6B1560.026.733.9±3.421.5±2.063.0±20.97.85±1.9242.37±24.0912.3±6.3多發(fā)性肌瘤組A7078.662.935.5±3.523.3±2.861.9±25.57.87±2.1543.83±34.1412.5±5.0B3979.551.334.5±3.923.0±2.556.5±21.87.43±1.8443.10±22.9912.1±4.5

注：IVF率(%)=IVF助孕病例數(shù)/該亞組總數(shù)×100%； 繼發(fā)性不孕率(%)=繼發(fā)性不孕患者數(shù)/該亞組總患者數(shù)×100%

2.2 A亞組與B亞組促排卵過程比較

如表2，肌瘤術(shù)后組中A亞組與B亞組間促排卵過程無差異；肌瘤直徑<2 cm組中，Gn用量及使用天數(shù)A亞組顯著多于B亞組，HCG日E2水平B亞組顯著高于A亞組；肌瘤≥2 cm組中，Gn天數(shù)A亞組明顯多于B亞組；多發(fā)性肌瘤組中，Gn用量A亞組顯著多于B亞組，HCG日E2水平B亞組顯著高于A亞組。內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、有效胚胎數(shù)在4個組的A亞組與B亞組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?？傮w來說A亞組Gn用量多于B亞組，但有效胚胎數(shù)兩亞組間無差異。

組 別亞組別nGn用量/UGn使用天數(shù)HCG日E2水平/pmol·L-1內(nèi)膜厚度/mm獲卵數(shù)/個有效胚胎數(shù)/個肌瘤術(shù)后組A362 414.7±795.810.4±1.73 617.9±1 824.711.2±2.69.8±4.43.4±1.8B322 466.8±832.110.4±3.13 588.3±1 522.110.9±2.39.7±4.14.0±2.5肌瘤<2 cm組A762 566.8±799.110.6±2.03 110.6±1 802.911.4±2.39.6±4.93.5±2.2B602 088.8±766.6a9.7±1.7a3 904.1±2 104.8a11.3±2.710.0±4.33.7±1.9肌瘤≥2 cm組A382 632.6±878.210.8±1.82 962.3±1 625.211.4±2.19.4±4.23.6±2.1B152 400.0±1 040.09.6±1.9a3 811.1±2 158.711.4±2.38.6±4.44.3±2.4多發(fā)性肌瘤組A702 710.2±828.010.7±2.22 793.4±1 446.811.5±2.79.3±4.13.2±1.9B392 347.1±929.1a9.9±2.03 647.0±1 801.9a11.2±2.89.8±4.53.7±2.5

a 與同組內(nèi)A亞組相比，P<0.05

2.3 A亞組與B亞組臨床結(jié)局比較

如表3，4組中移植胚胎數(shù)A亞組與B亞組相比均無差異。除肌瘤<2 cm組，余3組中A亞組與B亞組相比著床率、妊娠率、分娩率及早期流產(chǎn)率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。肌瘤<2 cm組中，A亞組著床率明顯高于B亞組，但妊娠率及分娩率兩亞組間無差異。其中子宮肌瘤術(shù)后A亞組、肌瘤<2 cm B亞組各有1例異位妊娠。

表3A亞組與B亞組妊娠結(jié)局比較

Tab3ComparisonofpregnancyoutcomeinsubgroupAandsubgroupB

組 別亞組別n移植胚胎數(shù)/個著床率/%妊娠率/%分娩率/%早期流產(chǎn)率/%異位妊娠率/%肌瘤術(shù)后組A亞組361.6±0.554.463.958.38.74.3B亞組321.5±0.550.059.440.626.30肌瘤<2 cm組A亞組761.7±0.553.564.552.616.30B亞組601.7±0.440.4a50.041.710.03.3肌瘤≥2 cm組A亞組381.8±0.442.650.044.75.30B亞組151.8±0.459.366.766.700多發(fā)性肌瘤組A亞組701.7±0.437.752.944.313.50B亞組391.7±0.533.343.638.500

a 與同組內(nèi)A亞組相比，P<0.05

2.4 4組的A亞組著床率比較

如圖1所示，采用長效長方案的多發(fā)性肌瘤A亞組胚胎著床率低于肌瘤術(shù)后A亞組，也低于肌瘤<2 cm的A亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其余各組比較著床率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

a、bP<0.05

圖1各組A亞組著床率比較

Fig1ComparisonimplantationrateofsubgroupAbetweengroups

3 討 論

無生育要求的子宮肌瘤患者，如果肌瘤未引起子宮出血、尿頻、疼痛等臨床癥狀，則無需治療；有生育要求的婦女，肌瘤對生育功能的影響與肌瘤的位置、大小及數(shù)量等有關(guān)[4-5]。目前對肌瘤的有效治療以手術(shù)為主，而手術(shù)本身對患者也是一種損傷，且肌瘤術(shù)后需避孕一段時間(半年至2年不等)；等待期又有復(fù)發(fā)可能；瘢痕子宮也增加了妊娠風(fēng)險，因此部分患者不愿手術(shù)而希望直接進(jìn)行輔助生育。此時為選擇合適的助孕方案，了解肌瘤本身及手術(shù)對這些患者生育力的影響尤為重要。子宮肌瘤根據(jù)解剖位置不同可分為黏膜下肌瘤、肌壁間肌瘤和漿膜下肌瘤。目前普遍研究認(rèn)為，黏膜下肌瘤可改變宮腔形態(tài)及內(nèi)膜環(huán)境，對胚胎著床有不利影響，需行手術(shù)剔除；漿膜下肌瘤遠(yuǎn)離宮腔，對內(nèi)膜環(huán)境影響較小，無需特殊處理；肌壁間肌瘤對妊娠的影響尚無定論，特別是未影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤對輔助生殖結(jié)果的影響存在爭議[6-7]。Pritts等[8-10]的研究都認(rèn)為，肌壁間肌瘤患者的臨床妊娠率、著床率和分娩率均顯著下降。而Somigliana等[11]的前瞻性研究顯示，肌壁間肌瘤并不影響妊娠率、著床率及分娩率。Yan等[2]認(rèn)為，直徑>2.85 cm的肌壁間肌瘤顯著降低IVF/ICSI患者的分娩率。本研究納入的肌瘤患者均為無宮腔形態(tài)改變的肌壁間肌瘤患者。目前鮮胚移植的總體妊娠率可達(dá)70%以上，而本研究各組的妊娠率均低于此平均值，可能原因是：(1)這些患者年齡偏大(各組患者平均年齡均>33歲)；(2)肌瘤術(shù)后組妊娠率偏低可能與移植胚胎數(shù)有關(guān)，該組患者考慮到妊娠安全問題有較多患者采用了單胚胎移植；(3)也可能是肌壁間肌瘤本身對胚胎著床的不利影響。采用長效長方案的4個A亞組相比，多發(fā)性肌瘤A亞組著床率最低，且顯著低于肌瘤術(shù)后A亞組及<2 cm A亞組，提示肌瘤越多影響越明顯。本研究還顯示，<2 cm A亞組著床率、妊娠率及分娩率與肌瘤術(shù)后A亞組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示小肌瘤助孕前無需手術(shù)治療。

GnRH-a垂體降調(diào)節(jié)長方案可增加卵泡募集、抑制內(nèi)源性LH峰，避免卵泡過早黃素化，從而提高獲卵數(shù)及卵子、胚胎質(zhì)量，取得較高的妊娠率，是目前最常用的超促排卵方案[12]。GnRH-a分長效緩釋制劑和短效制劑兩種。長效制劑除了抑制垂體作用外，可通過延長降調(diào)時間，降低雌激素水平，改善盆腔、子宮及內(nèi)膜環(huán)境，進(jìn)而推測長效制劑可提高與雌激素相關(guān)疾病如子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位癥患者的妊娠結(jié)局[13]。子宮肌瘤病因仍不明確，但多數(shù)研究認(rèn)為它是一種性激素依賴性腫瘤，肌瘤組織局部雌激素及其受體水平增高，GnRH-a治療后肌瘤體積可縮小[14-15]。本研究按肌瘤數(shù)目、大小不同進(jìn)行了分類，比較長效、短效制劑的治療效果，結(jié)果顯示：總體而言，長效亞組Gn用量更多，促排卵成本更高；但除肌瘤≥2 cm組外，其余各組內(nèi)著床率、妊娠率及分娩率長效亞組均有大于短效亞組趨勢，特別是在肌瘤<2 cm組中，長效亞組著床率明顯大于短效亞組，提示長效亞組妊娠結(jié)局更佳。肌瘤≥2 cm的短效亞組妊娠情況較為特殊，考慮主要與樣本量少(15例)有關(guān)。

綜上所述，較小的、單個肌壁間肌瘤對胚胎著床影響不大，但較大的、多發(fā)性肌瘤對生育功能仍可能有不利影響，輔助生育治療前應(yīng)權(quán)衡利弊、與患者商議后考慮是否先行手術(shù)。雖然長效長方案成本較高而有效胚胎數(shù)并未增加，但建議子宮肌瘤患者無論肌瘤大小、數(shù)目，只要考慮鮮胚移植則盡量采用長效長方案。

[參考文獻(xiàn)]

[1] LAUGHLIN S K,SCHROEDER J C,BAIRD D D.New directions in the epidemiology of uterine fibroids[J].Semin Reprod Med,2010,28(3):204-217.

[2] YAN L,DING L,LI C,et al.Effect of fibroids not distorting the endometrial cavity on the outcome ofinvitrofertilization treatment:a retrospective cohort study[J].Fertil Steril,2014,101(3):716-721.

[3] 宋天然，孫海翔，王玢.畸胎瘤術(shù)后卵巢儲備功能正常患者輔助生殖治療過程及結(jié)局分析[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2017,26(2):133-137.

[4] MILAZZO G N,CATALANO A,BADIA V,et al.Myoma and myomectomy:poor evidence concern in pregnancy[J].J Obstet Gynaecol Res,2017,43(12):1789-1804.

[5] DONNEZ J,DOLMANS M M.Uterine fibroid management:from the present to the future[J].Hum Reprod Update,2016,22(6):665-686.

[6] KROON B,JOHNSON N,CHAPMAN M,et al.Fibroids in infertility-consensus statement from ACCEPT(Australasian CREI Consensus Expert Panel on Trial evidence)[J].Aust N Z J Obstet Gynaecol,2011,51(4):289-295.

[7] LEVY G,HILL M J,BEALL S,et al.Leiomyoma:genetics,assisted reproduction,pregnancy and therapeutic advances[J].J Assist Reprod Genet,2012,29(8):703-712.

[8] PRITTS E A,PARKER W H,OLIVE D L.Fibroids and infertility:an updated systematic review of the evidence[J].Fertil Steril,2009,91(4):1215-1223.

[9] GUVEN S,KART C,UNSAL M A,et al.Intramural leoimyoma without endometrial cavity distortion may negatively affect the ICSI-ET outcome[J].Reprod Biol Endocrinol,2013,11:102.

[10]SUNKARA S K,KHAIRY M,EL-TOUKHY T,et al.The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment:a systematic review and meta-analysis[J].Hum Reprod,2010,25(2):418-429.

[11]SOMIGLIANA E,de BENEDICTIS S,VERCELLINI P,et al.Fibroids not encroaching the endometrial cavity and IVF success rate:a prospective study[J].Hum Reprod,2011,26(4):834-839.

[12]AL-INANY H G,YOUSSEF M A,AYELEKE R O,et al.Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology[J].Cochrane Database Syst Rev,2016,4:CD001750.

[13]FRIEND D R.Drug delivery for the treatment of endometriosis and uterine fibroids[J].Drug Deliv Transl Res,2017,7(6):829-839.

[14]LUO N,GUAN Q,ZHENG L,et al.Estrogen-mediated activation of fibroblasts and its effects on the fibroid cell proliferation[J].Transl Res,2014,163(3):232-241.

[15] 王家美.子宮體積>孕14 周的子宮肌瘤患者術(shù)前使用GnRHa對腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)的影響分析[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2016,44(9):1303-1306．