蔣國(guó)丞，蔣 瑾，楊拾梅

0 引言

感染性疾病是兒科常見(jiàn)病，包括呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎等疾病，因兒童免疫功能等各項(xiàng)機(jī)能尚未成熟，極易受到外界病原菌的侵襲，因此具有較高的臨床發(fā)病率[1]?？股厥切焊腥拘约膊〕Ｓ玫闹委熕幬铮軌蛴行Э刂聘腥景Y狀，但隨著抗生素應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)，以及不合理應(yīng)用現(xiàn)象增多，易導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉(ADD)的發(fā)生。有報(bào)道，經(jīng)抗生素治療兒童的ADD發(fā)病率高達(dá)25.0%[2]，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要由于抗生素引起的胃腸道正常菌群失調(diào)、微生態(tài)緩解平衡紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致的免疫功能、胃腸道黏膜及功能損害，最終導(dǎo)致腹瀉發(fā)生。研究表明，小兒ADD因免疫功能損害嚴(yán)重，血清中IgG等免疫球蛋白含量降低，易出現(xiàn)病情的遷延不愈，提高臨床治療難度，重者甚至可危及生命安全[3]。臨床研究證實(shí)，常規(guī)對(duì)癥止瀉治療在小兒ADD中的療效欠佳，治療后病情易出現(xiàn)反復(fù)，加重患兒身心負(fù)擔(dān)。近年研究表明[4]，免疫功能與小兒ADD的病情預(yù)后有著直接聯(lián)系，免疫功能低下是導(dǎo)致病情遷延不愈的重要原因。因此，加強(qiáng)患兒機(jī)體免疫功能調(diào)節(jié)，對(duì)提高臨床療效至關(guān)重要。匹多莫德作為新型的免疫調(diào)節(jié)劑，目前在多種疾病治療中有著廣泛應(yīng)用[5]，但其用于A(yíng)DD患兒的報(bào)道較少。本研究對(duì)匹多莫德治療小兒ADD的綜合療效展開(kāi)報(bào)道，旨在為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年12月至2017年2月收治的ADD患兒112例，納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①均符合臨床ADD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡均在3個(gè)月～12歲；③未合并嚴(yán)重的心腦血管、肝腎肺等器官組織疾??；④患兒及家屬均自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物過(guò)敏患兒；②胃腸道原發(fā)性疾病或其他因素所致的腹瀉；③伴有嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；④原發(fā)疾病已好轉(zhuǎn)，無(wú)需繼續(xù)服用抗生素治療；⑤既往病史中有使用其他免疫調(diào)節(jié)劑或抑制劑者。采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組56例。對(duì)照組患兒男31例，女25例，年齡6個(gè)月～8歲，平均年齡(3.41±1.52)歲；病情：輕、中度39例，重度17例；抗生素類(lèi)型：第1代頭孢菌素15例，第3代頭孢菌素41例；感染性疾?。荷虾粑栏腥?9例，肺炎13例，支氣管炎11例，扁桃體炎7例，其他6例。觀(guān)察組患兒男30例，女26例，年齡4個(gè)月～9歲，平均年齡(3.53±1.47)歲；病情：輕、中度38例，重度18例；抗生素類(lèi)型：第1代頭孢菌素14例，第3代頭孢菌素42例；感染性疾?。荷虾粑栏腥?0例，肺炎12例，支氣管炎11例，扁桃體炎8例，其他5例。兩組患兒在性別、年齡、病情、疾病類(lèi)型及服用抗生素類(lèi)型等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患兒入院后均給予常規(guī)綜合對(duì)癥治療措施，包括服用抗炎藥、止瀉藥、營(yíng)養(yǎng)支持、酸堿水電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)及服用微生態(tài)制劑等。在此基礎(chǔ)上，觀(guān)察組患兒口服匹多莫德(北京朗依制藥有限公司,H20060718,0.4g)治療，劑量為400.0 mg/次，2次/d。所有患兒均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ①比較兩組患兒的治療總有效率及復(fù)發(fā)率；②比較兩組患兒治療前后的血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)及免疫球蛋白M(IgM)水平；③比較兩組患兒治療前后的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值；④比較兩組患兒治療前后的血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法 參考相關(guān)文獻(xiàn)，以治療后排便性狀、次數(shù)、持續(xù)時(shí)間和發(fā)熱等臨床癥狀改善程度作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]。①顯效：治療后大便性狀、次數(shù)基本恢復(fù)癥狀，同時(shí)發(fā)熱等全身癥狀基本消失；②有效：大便性狀和次數(shù)以及發(fā)熱等全身伴隨癥狀有所改善；③無(wú)效：腹瀉各癥狀無(wú)明顯改善或加重。治療總有效率=(顯效率+有效率)×100.0%。

抽取患兒外周空腹靜脈血5.0 mL，采用單向瓊脂擴(kuò)散法檢測(cè)IgA、IgG、IgM含量，試劑盒由上海依赫生物科技有限公司生產(chǎn)；選用BD FACSAriaII分選型流式細(xì)胞儀(北京中科盟科技有限公司)測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+，并計(jì)算出CD4+/CD8+比值。隨后高速離心分離出血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清TNF-α和IL-6水平，試劑盒由上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，所有步驟均嚴(yán)格參考操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的治療總有效率比較 觀(guān)察組患兒的治療總有效率為92.86%，對(duì)照組為73.21%，觀(guān)察組明顯高于對(duì)照組(χ2=7.67,P<0.01)；觀(guān)察組患兒的復(fù)發(fā)率為5.36%，對(duì)照組為21.43%，觀(guān)察組明顯低于對(duì)照組(χ2=6.24,P=0.01)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患兒治療前后血清免疫球蛋白水平比較 兩組患兒治療前血清IgA、IgG、IgM水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀(guān)察組患兒的血清IgA、IgG、IgM水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患兒治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 兩組患兒治療前的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀(guān)察組患兒的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，CD8+明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患兒治療前后血清炎癥因子水平比較 兩組患兒治療前血清TNF-α和IL-6水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀(guān)察組患兒的血清TNF-α和IL-6水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表1 兩組患兒治療總有效率比較(例，%)

表2 兩組患兒治療前后血清免疫球蛋白水平比較(g/L)

注：*與治療前比較，P<0.05

表3 兩組患兒治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群比較

注：*與治療前比較，P<0.05

表4 兩組患兒治療前后血清炎癥因子水平比較

注：*與治療前比較，P<0.05

3 討論

兒童尚處于機(jī)體各項(xiàng)功能發(fā)育階段，免疫功能較差，易受外界病原菌侵襲引起各種感染性疾病，常見(jiàn)的包括上呼吸道感染、肺炎等，嚴(yán)重影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育。抗生素是兒童感染性疾病的重要治療手段，能有效控制機(jī)體感染癥狀。但研究發(fā)現(xiàn)，隨著β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素等新型廣譜抗生素在兒童中的應(yīng)用增多，以及抗生素濫用現(xiàn)象不斷發(fā)生，其各種不良反應(yīng)也受到臨床高度關(guān)注，尤其以ADD最為常見(jiàn)。相關(guān)研究顯示，ADD在兒童中的發(fā)生率高達(dá)25.0%[8]，且近年來(lái)呈逐年上升之勢(shì)。ADD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多種因素，其中抗生素對(duì)腸道內(nèi)正常菌群的殺滅，導(dǎo)致益生菌數(shù)量降低，隨之革蘭陰性菌等條件致病菌增多，造成腸道內(nèi)菌群失衡，并可導(dǎo)致大量?jī)?nèi)毒素產(chǎn)生，腸黏膜炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷腸道消化吸收功能誘發(fā)腹瀉。且研究顯示，抗生素直接或間接作用所致的腸道內(nèi)糖、膽汁酸代謝異常，也是其發(fā)病的重要原因[9]。此外，腸道內(nèi)正常菌群失衡又可進(jìn)一步降低免疫功能，機(jī)體抗感染能力減弱，從而導(dǎo)致患兒病情的遷延不愈，嚴(yán)重?fù)p害患兒的健康及生長(zhǎng)發(fā)育。止瀉、微生態(tài)制劑、抗炎及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥措施是ADD常規(guī)治療手段，其中微生態(tài)制劑能夠補(bǔ)充腸道內(nèi)益生菌數(shù)目，并能抑制致病菌繁殖，恢復(fù)正常菌群平衡系統(tǒng)，有助于修復(fù)受損腸道黏膜，促進(jìn)腸道消化吸收功能恢復(fù)。同時(shí)部分益生菌自身可分泌類(lèi)似抗生素物質(zhì)，起到抗炎殺菌作用[10]。

多項(xiàng)研究表明，常規(guī)綜合止瀉措施用于A(yíng)DD患兒的綜合療效欠佳，其中免疫功能低下是影響療效的重要原因，與預(yù)后質(zhì)量有著直接關(guān)系，因此，加強(qiáng)患兒免疫功能調(diào)節(jié)對(duì)治療至關(guān)重要[11-12]。匹多莫德是一種新型人工合成的免疫刺激調(diào)節(jié)劑，可同時(shí)刺激機(jī)體細(xì)胞和體液免疫，提高T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞增殖速率，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原菌的吞噬清除能力，起到清除病原菌、改善病情作用。同時(shí)，其能夠激活自然殺傷細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞反應(yīng)能力，從而抑制Th2細(xì)胞功能，恢復(fù)機(jī)體Th1/Th2細(xì)胞比例平衡，促進(jìn)抗體合成分泌，尤其以具保護(hù)作用的呼吸道分泌型IgA增多最為明顯[13]。研究證實(shí)，匹多莫德經(jīng)口服后可迅速吸收入血，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體特異性和非特異性免疫反應(yīng)，特別適用于反復(fù)呼吸道感染患兒，能夠明顯增強(qiáng)患兒免疫功能，促進(jìn)病情的恢復(fù)[14]。且基礎(chǔ)研究證實(shí)，以40～50倍最高劑量匹多莫德持續(xù)治療實(shí)驗(yàn)狗6個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，證實(shí)其安全性。本研究筆者將匹多莫德用于免疫功能低下的ADD患兒中，結(jié)果顯示，觀(guān)察組患兒的治療總有效率明顯高于對(duì)照組，且復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，同時(shí)治療后血清IgA、IgG、IgM含量明顯高于對(duì)照組，且CD3+、CD4+顯著高于對(duì)照組，而CD8+低于對(duì)照組，CD4+/CD8+比值改善明顯，證實(shí)匹多莫德的廣譜促免疫功能作用，通過(guò)提高免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗感染免疫作用，進(jìn)而提高疾病治療療效，避免病情的遷延。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，ADD患兒中存在明顯炎癥反應(yīng)，主要由于腸道內(nèi)正常菌群失調(diào)，有害致病菌釋放內(nèi)毒素增多，加重腸道黏膜損傷，進(jìn)而刺激腸道炎癥反應(yīng)，檢測(cè)可見(jiàn)血清IL-6和TNF-α等炎癥因子水平明顯升高[15]。本研究結(jié)果表明，觀(guān)察組治療后，血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對(duì)照組，表明匹多莫德還具有明顯的抗炎作用，與其增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和恢復(fù)正常菌群平衡，降低內(nèi)毒素等有害物質(zhì)釋放，促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)有關(guān)。

綜上所述，匹多莫德輔助治療小兒ADD的臨床療效顯著，能有效改善患兒病情，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)，值得在臨床推廣。

參考文獻(xiàn)：

[1] 廖述霞,謝冬梅,羅雙紅,等.匹多莫德佐治小兒抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床療效及對(duì)其免疫功能的影響[J] .兒科藥學(xué)雜志,2014,20(9):20-22.

[2] 殷朝陽(yáng),陳瑤,趙婷.小兒抗生素相關(guān)性腹瀉采用匹多莫德治療的效果及對(duì)免疫功能和炎癥因子的影響[J] .海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,22(12):1221-1223,1228.

[3] Pérez C.Probiotics for the treating acute diarrhea and preventing antibiotic-associated diarrhea in children[J] .Nutr Hosp,2015,31(Suppl 1):64-67.

[4] McFarland LV,Ozen M,Dinleyici EC,et al.Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and clostridium difficile infections[J] .World J Gastroenterol,2016,22(11):3078-3104.

[5] 彭林強(qiáng),薛滿(mǎn),馬春利,等.匹多莫德治療小兒抗生素相關(guān)性腹瀉的療效及對(duì)免疫功能的影響[J] .實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2016,20(15):145-146.

[6] 朱建央,閻云蕓.匹多莫德聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療兒童抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床療效及對(duì)免疫功能與腸道菌群的影響[J] .中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志,2016,28(4):436-439.

[7] Patro-Golab B,Shamir R,Szajewska H.Yogurt for treating antibiotic-associated diarrhea:systematic review and meta-analysis[J] .Nutrition,2015,31(6):796-800.

[8] 范薇薇,夏國(guó)蓮.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對(duì)ICU抗生素相關(guān)性腹瀉患者細(xì)胞免疫功能的影響及療效觀(guān)察[J] .中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志,2014,26(1):66-68.

[9] McFarland LV.Deciphering meta-analytic results:a mini-review of probiotics for the prevention of paediatric antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile infections[J] .Benef Microbes,2015,6(2):189-194.

[10] Achim AC,Hangan A,Dumitru I,et al.Tu1398 Clostridium difficile-associated diarrhea is not corelated with the dose or duration of the antibiotic used before symptomatic onset[J] .Gastroenterology,2016,150(4):894-901.

[11] 向贇,汪在華,蔡萍,等.根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶選擇抗生素對(duì)降低細(xì)菌性重癥肺炎患兒抗生素相關(guān)性腹瀉發(fā)生率的作用[J] .中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2016,18(10):1001-1004.

[12] Lenoir-Wijnkoop I,Nuijten MJ,Craig J,et al.Nutrition economic evaluation of a probiotic in the prevention of antibiotic-associated diarrhea[J] .Front Pharmacol,2014,5:13.

[13] 江美芳,利顯民,王傳湄.微生態(tài)制劑預(yù)防老年肺炎患者抗生素相關(guān)性腹瀉的研究[J] .臨床肺科雜志,2014,19(1):99-100.

[14] 胡高聲,陳鈺霜,肖智鋒.微生態(tài)制劑防治呼吸道感染患兒抗生素相關(guān)性腹瀉的療效評(píng)價(jià)[J] .兒科藥學(xué)雜志,2015,21(11):44-46.

[15] Villafuerte-Galvez JA,Patel IJ,Xu H,et al.Sa1293 serum cytokine profiles in patients with C.difficile-associated diarrhea and non-C.difficile antibiotic-associated diarrhea[J] .Gastroenterology,2014,146(5):254-261.