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同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含有巰基的氨基酸，參與了動脈粥樣硬化病理過程，各種原因?qū)е碌腍cy水平升高，被稱為高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病的獨立致病因子，與糖尿病、惡性腫瘤、靜脈血栓、肝硬化、慢性腎病等也密切相關(guān)。很多文獻報道Hcy與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)，參與慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)生發(fā)展過程，與慢性阻塞性肺疾病病情的嚴重程度呈正相關(guān)[1]。Hcy作為新的氧化劑可能加重肺損傷；也可直接損傷血管內(nèi)皮，促進血管平滑肌增殖和血小板活化，抑制一氧化氮合酶生成，減少一氧化氮(NO)生成，導(dǎo)致凝血功能異常，甚至形成血栓，從而導(dǎo)致COPD病人病情惡化。COPD病人常合并營養(yǎng)不良，導(dǎo)致B族維生素的降低和/或葉酸缺乏，增加血漿同型半胱氨酸，導(dǎo)致動脈粥樣硬化血栓形成的風(fēng)險增加[2]。本研究觀察不同水平Hcy與慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)病人C反應(yīng)蛋白(CRP)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、血氣指標(biāo)變化，探討血漿同型半胱氨酸水平對AECOPD病情嚴重程度評估及治療的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2017年9月在清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科治療的慢性阻塞性肺疾病急性加重病人131例。所有病人均符合慢性阻塞性肺疾病指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，病情處于急性加重期，臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難在原有基礎(chǔ)上加重。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核、胸腔積液、間質(zhì)性肺病、肺癌等其他肺部疾??；除外合并嚴重的心力衰竭、急性心肌梗死、急性肺栓塞、肝硬化、尿毒癥、血液系統(tǒng)疾病、腦卒中；2周內(nèi)未使用葉酸、阿司匹林、華法林等藥物；需心肺復(fù)蘇或氣管插管的嚴重病人。

所有病人均于入院后次日清晨抽取空腹血測定血漿同型半胱氨酸，根據(jù)同型半胱氨酸水平分為兩組，以15 μmol/L為臨界值，Hcy<15 μmol/L為正常Hcy(NHcy)組，Hcy>15 μmol/L為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)組。NHcy組72例，男34例，女38例；HHcy組59例，男32例，女27例。

1.2 方法 抽取晨起空腹靜脈血測定病人D-二聚體、CRP、葉酸、維生素B12。抽取未吸氧下動脈血測定動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)，呼吸衰竭的判定標(biāo)準(zhǔn)：PaCO2>50 mmHg 和/或PaO2<60 mmHg。仔細詢問吸煙史。采用國際標(biāo)準(zhǔn)方法測定身高和體重，計算體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)。參照中國肥胖問題工作組數(shù)據(jù)匯總分析協(xié)作組制度的標(biāo)準(zhǔn)[4]，BMI<18.5 kg/m2為低體重，BMI 18.5 kg/m2～23.9 kg/m2為正常體重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組吸煙、體重指數(shù)比較 HHcy組吸煙指數(shù)高于NHcy組(P<0.05)，體重指數(shù)兩組較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。

組別n吸煙(支/年)BMI(kg/m2)HHcy組59391.86±172.0522.24±2.1NHcy組72323.89±194.2522.21±2.7t值2.0970.078P0.0380.938

2.2 兩組D-D、CRP、葉酸及維生素B12比較 HHcy組D-二聚體與CRP水平高于NHcy組(P<0.05)；HHcy組葉酸及維生素B12水平低于NHcy組(P<0.05)。詳見表2。

組別nD-Dmg/LCRPmg/L葉酸μmol/L維生素B12μmol/LHHcy組590.44±0.3242.4±11.89.79±7.26283.31±156.86NHcy組720.31±0.2937.9±7.812.52±6.32401.67±232.28t值2.3002.822-2.297-3.339P0.0230.006 0.023 0.001

2.3 兩組呼吸衰竭發(fā)生率及血氣分析比較 NHcy組發(fā)生呼吸衰竭44例(61.1%)，HHcy組發(fā)生呼吸衰竭45例(76.3%)，兩組呼吸衰竭發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.699，P>0.05)，但HHcy組二氧化碳潴留的嚴重程度明顯高于NHcy組(P<0.05)。詳見表3。

組別n pHPaCO2mmHgPaO2mmHgHHcy組597.33±0.0466.81±12.5866.41±9.19NHcy組727.37±0.0455.56±11.3972.49±13.38 t值-5.1245.316-3.070P 0.0000.000 0.003

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系統(tǒng)常見病，在>40歲以上人群中發(fā)病率約為8.4%，在全球COPD導(dǎo)致的死亡原因中居第四位，隨著中國老齡化發(fā)展及工業(yè)發(fā)展導(dǎo)致的空氣污染加重及吸煙人數(shù)居高不下，中老年人慢性阻塞性肺疾病的患病人數(shù)逐年增加，慢性阻塞性肺疾病的致殘率、致死率也逐年攀升，對社會造成了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，如何防治這種疾病的發(fā)生發(fā)展，如何評估該疾病的嚴重程度，改善病人的預(yù)后及生活質(zhì)量，是目前臨床研究的重點。

同型半胱氨酸是蛋氨酸循環(huán)中的一個中間產(chǎn)物，它維持正常的氨基酸代謝及機體生物合成代謝，Hcy不僅受飲食的影響，同時還受遺傳因素、藥物、腎功能、營養(yǎng)狀況等的影響。高同型半胱氨酸血癥是動脈粥樣硬化和一些血管疾病的獨立危險因素。近年來許多研究表明Hcy與呼吸系統(tǒng)疾病有密切關(guān)系。

研究表明，慢性阻塞性肺疾病病人出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥的機制：慢性阻塞性肺疾病病人氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，機體還原型谷胱甘肽因保護機體而大量消耗，影響體內(nèi)含硫氨基酸代謝，繼而降低了同型半胱氨酸甲基化為蛋氨酸的過程。因此，Hcy會在血液中積聚，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，在COPD急性加重期，氧化應(yīng)激狀態(tài)更明顯，更容易出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥；在慢性阻塞性肺疾病急性加重時，低氧血癥和高碳酸血癥導(dǎo)致腎血管收縮，腎小球濾過率降低，清除能力減弱，導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)積聚，出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥使機體抗氧化能力減弱，使機體產(chǎn)生大量的超氧化物及過氧化物，損傷血管內(nèi)皮，粥樣硬化，使凝血纖溶系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致血栓形成。因此，在慢性阻塞性肺疾病病人中，肺栓塞及心血管疾病發(fā)生率顯著高于正常人群[5-8]。

Hcy會干擾抗氧化劑谷胱甘肽的合成，隨著谷胱甘肽水平的下降，體內(nèi)總的抗氧化反應(yīng)減弱，氧化應(yīng)激隨之加劇，D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)生的最小片段。正常的生理狀態(tài)下，體內(nèi)保持著凝血系統(tǒng)與纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動態(tài)平衡。在某些病理狀態(tài)下，上述的凝血及纖溶系統(tǒng)失去平衡，血管內(nèi)就會出現(xiàn)凝血傾向增強，從而引起纖維蛋白的聚集，纖維蛋白降解產(chǎn)物增加，最后導(dǎo)致機體內(nèi)的 D-D 增加。慢性阻塞性肺疾病病人常因缺氧、氧化應(yīng)激增強，導(dǎo)致體內(nèi)纖溶凝血系統(tǒng)失衡，處于高凝狀態(tài)。許多研究表明，高同型半胱氨酸可直接損傷內(nèi)皮細胞、增加血管內(nèi)皮通透性，血小板活化劑凝血酶激活，使血管內(nèi)膜外的血管平滑肌暴露，使機體處于血栓前狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓形成。因此，高同型半胱氨酸加速了COPD病人肺動脈高壓的形成，與COPD的嚴重程度密切相關(guān)。高D-二聚體水平、高同型半胱氨酸水平及葉酸缺乏是肺栓塞的獨立危險因素，伴有Hcy升高的肺血栓栓塞癥(PTE)病人病情較正常Hcy病人更嚴重[7-10]。

陳國忠等[11-12]研究顯示，低體重的COPD病人肺功能指標(biāo)顯著降低，血清Hcy顯著高于正常體重COPD病人，BMI與Hcy水平呈負相關(guān)，與秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)呈負相關(guān)，提示高同型半胱氨酸作為損傷因子參與或加重COPD的炎癥反應(yīng)，與COPD的營養(yǎng)不良密切相關(guān)，認為高同型半胱氨酸可能成為COPD病情評估的輔助指標(biāo)。

D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)生的最小片段，正常的生理狀態(tài)下，體內(nèi)保持著凝血系統(tǒng)與纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動態(tài)平衡。在某些病理狀態(tài)下，凝血及纖溶系統(tǒng)失去平衡，血管內(nèi)出現(xiàn)凝血傾向增強，纖維蛋白降解產(chǎn)物增加，最后導(dǎo)致D-D增加，D-D的升高可作為判斷體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的標(biāo)志，在COPD的病情評估、療效觀察方面有廣泛的價值。C反應(yīng)蛋白是機體在應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的一種急性期反應(yīng)蛋白。炎癥時肺局部和全身均可以產(chǎn)生 CRP。COPD 病人存在著長期的慢性炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定期的 COPD 病人，亦有 CRP 的增高，由于 CRP 在炎癥反應(yīng)中的特殊作用，AECOPD 病人體內(nèi)的 CRP 可以一定程度反映COPD病人的病情嚴重程度。D-D 在體內(nèi)不僅是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，也是致炎因子。故在 AECOPD 病人中，D-D 不僅標(biāo)志著機體高凝狀態(tài)，提示體內(nèi)凝血與纖維蛋白溶解系統(tǒng)的失衡，而且可以引起機體的炎癥反應(yīng)，尤其在血管方面，表現(xiàn)為對血管內(nèi)皮細胞的損傷。AECOPD 病人血Hcy、D-D 升高的更加明顯，亦可增加AECOPD 病人并發(fā)心血管疾病的危險性，因此反復(fù)發(fā)生COPD急性加重的病人預(yù)后更差。

吸煙是導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病的重要原因，研究表明吸煙人群血漿Hcy水平較不吸煙人群高，肺功能下降更明顯，認為吸煙是高同型半胱氨酸的一個危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)HHcy組吸煙指數(shù)明顯高于NHcy組，認為吸煙會加重血漿同型半胱氨酸水平[13]。

本研究顯示，慢性阻塞性肺疾病病人可以出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期，伴有高同型半胱氨酸血癥病人血漿D-D、C反應(yīng)蛋白水平升高較正常Hcy病人明顯。雖然HHcy組與NHcy組呼吸衰竭的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但HHcy組呼吸衰竭發(fā)生率更高。COPD急性加重期病人D-D升高說明體內(nèi)有微血栓形成，處于高凝狀態(tài)，肺部微血栓形成是肺動脈高壓的原因之一，CRP反映了全身及肺局部的炎癥，通過炎癥反應(yīng)，引起肺內(nèi)肺外多器官損傷，高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血管平滑肌增殖、動脈硬化，也可加重肺動脈高壓，因此分析COPD病人血液中D-D、CRP及Hcy水平對于評估AECOPD的病情具有重要意義。因此，在慢性阻塞性肺疾病的診治過程中，應(yīng)通過有效的干預(yù)措施降低血漿同型半胱氨酸水平，延緩慢性阻塞性肺疾病發(fā)展。

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