高唯一 王源江 林康 龐明武 陳海云 李華堅

(1.海南省第三人民醫(yī)院神經內科，海南 三亞 572000； 2.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經內科，海南 ?？?570102)

癲癇臨床一般應用藥物治療，然而治療后仍有約20%患者反復發(fā)作[1]，研究發(fā)現(xiàn)癲癇反復發(fā)作會對患者的認知功能造成損傷[2]，且癲癇患者長期服藥會增加血栓發(fā)生的風險[3]，研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者血栓的發(fā)生是因血清Hcy水平異常引起[4]，且有證據(jù)表明在癲癇發(fā)生、發(fā)作過程中免疫粘附因子占據(jù)重要地位[5-6]。本研究通過應用奧卡西平聯(lián)合維生素B12治療老年高同型半胱氨酸癲癇，觀察其療效及對血清Hcy、ICAM-1水平的影響，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月～2017年7月在本院治療的高同型半胱氨酸老年癲癇患者153例，所有患者均符合國際抗癲癇聯(lián)盟2001年癲癇綜合征診斷標準，將153例患者按照用藥不同分為奧卡西平組(對照組)和奧卡西平+維生素B12組(觀察組)，觀察組77例，男性43例，女性34例，年齡55～76歲，平均年齡(62.36±6.82)歲，病程10.2～42.6年，平均(32.54±10.16)年；對照組76例，男性43例，女性33例，年齡55～73歲，平均年齡(60.27±6.58)歲，病程11.1～40.3年，平均(30.45±9.86)年，納入標準：①對本研究治療藥物無過敏反應。②腦電圖確診為癲癇。③無中樞神經系統(tǒng)惡性腫瘤。④患者能配合治療完成研究。排除標準：①對本研究藥物過敏。②合并有精神病。③孕期及哺乳期患者。④同服影響本研究藥物患者。⑤伴有嚴重肝腎功能損害。兩組患者對藥物均無過敏反應。整個研究過程符合中國臨床試驗研究法規(guī)及赫爾辛宣言，并取得我院倫理委員會批準同意，患者及家屬均自愿參加本次研究并簽署自愿書。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 Table 1 General data of the two groups

1.2 治療方法 所有患者均接受高Hcy的規(guī)范化治療即危險因素(血壓、血脂)的控制及他汀類藥物的治療，改善血液循環(huán)，神經保護等；對照組用藥奧卡西平(商品名：曲萊，Novartis Farma S.p.A 意大利)，初始劑量為5～10mg/kg.d，2次/d，每5～7d增加5～10mg/d直至出現(xiàn)療效最佳或副反應尚可耐受；觀察組在對照組基礎上，聯(lián)合應用維生素B12(石家莊石藥集團歐意藥業(yè)集團有限公司)，100μg/d，1次/d；治療期間，對患者予以精神安慰、勸解、疏導等心理輔導治療，保證患者睡眠充足，幫助患者排解壓力，戒煙禁酒，對日?；颊呱钸M行調理。

1.3 評價標準及觀察指標 治療療效參照國家中醫(yī)藥管理局制定標準[7]。顯效：四肢及手眼癥狀體征消失，癲癇發(fā)作頻率減少>75%；有效：四肢及手眼癥狀明顯改善，癲癇發(fā)作頻率減少介于50%～74%；無效：四肢及手眼癥狀無改善或加劇，癲癇發(fā)作頻率<50%。總有效率=(顯效+有效)/總數(shù)×100%；評估治療前及治療后患者認知功能，采用簡明精神狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examinatlon，MMSE)中文版評估，由專業(yè)醫(yī)師完成，分數(shù)在27～30分正常，分數(shù)<27分，認知功能障礙，21～26分，輕度認知功能障礙，10～20分，中度認知功能障礙，0～9分，重度認知功能障礙；采集患者治療前、治療后空腹外周靜脈血，4000r/min離心10min分離血漿，采用高效液相色譜(日本島津)檢測血漿Hcy；應用ELISA法測定血清ICAM-1，試劑盒購自默沙克生物，吸光度檢測儀器為美國貝克曼全波長酶標儀，嚴格按照相關儀器和試劑盒說明操作。

2 結果

2.1 兩組患者治療療效對比 觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組治療后35例發(fā)作減少75%，35例發(fā)作頻率減少50%～74%，其奧卡西平維持劑量為(13.2～38.4)mg/kg·d，平均(23.7±7.6)mg/kg·d，7例無效患者中1例治療后病情加重，增加奧卡西平劑量無明顯改善后聯(lián)合應用丙戊酸鈉后發(fā)作控制；對照組治療后，25例發(fā)作減少75%，34例發(fā)作減少50%～74%，奧卡西平維持劑量為(15.7～41.5 )mg/kg·d，平均(26.4±8.9)mg/kg·d，17例無效患者中3例患者治療后病情加重，增加奧卡西平劑量后癥狀改善不明顯，1例聯(lián)合應用苯巴比妥，2例聯(lián)合應用丙戊酸鈉，發(fā)作控制，見表2。

2.2 兩組患者血清Hcy、ICAM-1濃度比較 兩組患者治療前Hcy濃度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后Hcy水平不同程度降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組下降幅度與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前兩組患者血清ICAM-1濃度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者血清ICAM-1濃度明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患者治療前后認知功能比較 對治療前兩組患者認知功能評估，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者認知功能評分均呈上升態(tài)勢，觀察組認知功能評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療療效對比[ n( ×10-2)] Table 2 Comparison of therapeutic effect between the two groups

注：與對照組比較，①P<0.05

表3 兩組患者治療前后血清Hcy、ICAM-1濃度對比 Table 3 Comparison of serum Hcy and ICAM-1 between the two groups before and after treatment

(注：①表示t’檢驗)

2.4 兩組患者治療期間不良發(fā)生情況 兩組患者治療后出現(xiàn)頭暈、復視、共濟失調、視力模糊等不良反應，其中對照組復視、共濟失調、視力模糊發(fā)生率明顯高于治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而頭暈發(fā)生率，兩組比較無差異(P>0.05)，其中對照組出現(xiàn)一過性無癥狀血鈉降低2例，血鈉水平分別為130mmol/l、133mmol/l，見表5。

Table4Comparisonofcognitivefunctionbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別n治療前治療后對照組7621.07±1.8727.96±1.87觀察組7721.11±1.9229.11±2.36t0.13053.3429①p0.89630.0013

注：①表示t’檢驗

表5 兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況對比[n( ×10-2 )] Table 5 Comparison of adverse reactions in the two groups after treatment

3 討論

癲癇是一種腦部神經疾病，發(fā)病機制復雜且易復發(fā)，為癲癇治療帶來極大困難[8]?？拱d癇藥物一直為癲癇治療的主要手段，奧卡西平是卡馬西平的10-酮基衍生物，治療效果強于卡馬西平，作為治療癲癇的一線藥物[9]，其對大腦皮質運動具有特異的選擇性抑制作用，能阻斷腦細胞的電壓依賴性通道，阻止病灶神經元異常放電的傳遞，并能作用于鉀、鈣離子通道，維持細胞膜電穩(wěn)定性，從而起到抗癲癇作用[10]。

高同型半胱氨酸癲癇患者罹患心腦血管疾病機率明顯高于正常人群[11]。因高同型半胱氨酸癲癇患者血清同型半胱氨酸(Hcy)濃度高。已有報道證明Hcy為冠狀動脈粥樣硬化的危險因素[12]，血清中Hcy濃度升高可導致內皮細胞基因表達變化，使NO合成釋放減少。同時高濃度Hcy激活內皮細胞因子和促凝血因子，起到抗凝作用，從而誘發(fā)動脈粥樣硬化[13-14]。本研究結果提示，聯(lián)合用藥可降低冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率，此結果與既往研究結果一致[15]。由于奧卡西平具有藥酶誘導作用，長期服用可影響肝臟使葉酸的代謝加快[16]。奧卡西平還能降低Hcy還原酶的活性，降低其轉化，使體內Hcy濃度升高[17]。在Hcy的代謝過程中，維生素B12和葉酸是其代謝過程的必須酶，輕、中度Hcy血癥多由維生素B12缺乏所致[18]。本研究給予觀察組維生素B12聯(lián)合治療后觀察組患者血清中Hcy濃度較低；癲癇反復發(fā)作可使患者的認知功能損傷[19]，而Hcy濃度升高被認為是癲癇治療后患者認知功能下降的主要原因[20-21]。

自1977年Besedovsky提出神經-免疫-內分泌學說，臨床研究發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)病機制與炎癥因子水平升高，免疫功能下降有關[22]，ICAM-1是一種促炎細胞因子[23]，其能使內皮細胞間負責降解蛋白的基因高度表達，導致內皮細胞骨架發(fā)生變化，增強白細胞與血管內皮細胞的粘附，誘使炎癥的發(fā)生、發(fā)展，導致血腦屏障通透性增加，使炎癥因子入腦更加容易，ICAM-1能調節(jié)腦內免疫反應，干擾機體的自衛(wèi)，從而加重癲癇[24]，而本研究使用奧卡西平聯(lián)合維生素B12治療后，患者血清ICAM-1濃度明顯下降，表明兩藥合用抑制了ICAM-1的合成釋放，從而起到抗癲癇作用，結果與文獻報道一致。在治療期間兩組患者出現(xiàn)頭暈、頭痛、復視、共濟失調、惡心、視力模糊等不良反應，多數(shù)經減慢加藥速度或略微減量，患者不良反應可自行消失，有研究表明，較高劑量奧卡西平可能會導致低鈉血癥，但多無癥狀，本研究中出現(xiàn)2例輕度低鈉血癥，故臨床應用奧卡西平過程應監(jiān)視血鈉水平。

4 結論

奧卡西平聯(lián)合維生素B12治療高同型半胱氨酸癲癇老年患者可明顯提高治療療效，降低患者血清Hcy、ICAM-1，從而降低冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生率，提高患者認知功能，且安全性較好，可為臨床應用提供參考。

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