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      反式-4-羥基-L-脯氨酸的研究進展

      2018-07-06 11:38:46,,,,,2,,2,,2
      發(fā)酵科技通訊 2018年2期
      關鍵詞:羥化酶羥脯氨酸反式

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      (1.浙江工業(yè)大學 綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江 杭州 310014;2.浙江省長三角生物醫(yī)藥產業(yè)技術研究園,浙江 德清 313200)

      L-脯氨酸(L-proline)是一種結構上帶有五元環(huán)的天然氨基酸,其五元環(huán)上的3,4,5位都可以被羥基化形成羥基脯氨酸,每個位置的羥基化又包含了順式和反式兩種結構,相應的共有6種不同構型的脯氨酸衍生物,包括順式-3-羥基-L-脯氨酸、反式-3-羥基-L-脯氨酸、順式-4-羥基-L-脯氨酸、反式-4-羥基-L-脯氨酸、順式-5-羥基-L-脯氨酸和反式-5-羥基-L-脯氨酸.其中,反式-4-羥基-L-脯氨酸是天然存在于動物膠原蛋白中的一種L-脯氨酸羥基化衍生物[1],在幾種羥基化產物中存在最廣泛,因此通常將反式-4-羥基-L-脯氨酸簡稱為羥基脯氨酸,筆者將對羥基脯氨酸的性質、功能、用途和生產方式加以詳細論述.

      1 羥基脯氨酸的性質

      反式-4-羥基-L-脯氨酸,呈白色片狀晶體或粉末,分子式C5H9NO3,分子量為131.10,常溫常壓下較穩(wěn)定,極微溶于乙醇,不溶于乙醚,25 ℃時在水中的溶解度為361.1 g/L.羥基脯氨酸的化學結構式為

      2 羥基脯氨酸的代謝、功能和應用

      2.1 生物體內羥基脯氨酸的代謝

      生物體中膠原蛋白的脯氨酸殘基在氧氣、抗壞血酸、α-酮戊二酸和亞鐵離子存在的情況下,可被脯氨酰4-羥化酶催化生成相應的羥基脯氨酸[2],生物體內游離的4-羥基脯氨酸由膠原蛋白降解產生[3].人體內源性膠原蛋白每天能產生300~450 mg的羥基脯氨酸,另外的羥基脯氨酸來源于飲食[4].大部分羥基脯氨酸在肝臟和腎臟中代謝,少于30 mg的羥基脯氨酸通過尿液排出體外[5].大型哺乳動物中羥基脯氨酸的分解代謝途徑涉及4種線粒體酶[6]:羥脯氨酸氧化酶(HPOX)、D1-吡咯啉-5-羧酸酯脫氫酶(1P5CDH)、谷氨酸-天冬氨酸轉氨酶(AspAT)和4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶(HOGA).前3種酶負責將羥基脯氨酸環(huán)氧化成D1-吡咯啉-5-羧酸酯、自發(fā)開環(huán)和進一步氧化生成4-羥基-谷氨酸,并將4-羥基-谷氨酸轉化為4-羥基-2-酮戊二酸(HOG),在4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶催化下,HOG被分解產生丙酮酸和乙醛酸[7].羥脯氨酸的代謝過程為

      2.2 羥基脯氨酸的生理功能

      羥基脯氨酸是一種非必需氨基酸,主要存在于動物的膠原蛋白中[1],其作用是加強結締組織的彈性和韌性[2].膠原蛋白的螺旋區(qū)域是由多個Gly-X-Y的重復序列組成的,其中脯氨酸可以在X或Y位置,而羥脯氨酸僅存在于Y的位置上[8],其羥基有助于膠原蛋白三螺旋結構的穩(wěn)定[9].脯氨酸的羥基化反應也發(fā)生在其他蛋白質中以調節(jié)細胞對缺氧的生理反應[10].近年來的研究發(fā)現(xiàn):羥基脯氨酸在維持植物、動物和人類細胞的細胞結構和功能方面起著重要的作用.比如,在動物體內羥基脯氨酸代謝生成的乙醛酸可以在丙氨酸乙醛酸轉氨酶的催化下生成雞所必需的甘氨酸[11].羥基脯氨酸是細胞代謝的重要調節(jié)劑,能夠提高體內營養(yǎng)物質利用效率和改善生物體的健康,當一些氨基酸前體的常用來源不可利用時,羥脯氨酸可以在微環(huán)境中為氨基酸代謝途徑提供所需要的內源性營養(yǎng)[3].

      2.3 羥基脯氨酸的應用

      由于特有的化學結構和生理功能,羥基脯氨酸已經(jīng)廣泛應用于醫(yī)藥、化工、美容和疾病診斷等方面.

      在醫(yī)藥方面,羥基脯氨酸作為起始原料,可以用來合成多種碳青霉烯類抗生素[12],如美羅培南、厄他培南等,此類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌活性強、毒性及耐藥性低、對β-內酰胺酶穩(wěn)定等特點,對于某些頭孢類抗生素無法治愈的感染,培南類藥物具有良好的效果[13].鄭子新等發(fā)現(xiàn)以羥脯氨酸為重要組份研制的注射液對急慢性肝病所導致的低蛋白血癥有一定的療效[14].羥基脯氨酸合成厄他培南的路徑為

      在手性合成方面,羥基脯氨酸作為手性化合物可以經(jīng)催化合成多聚物[15],用來分離手性物質.2015年,研究人員將反式-4-羥基-L-脯氨酸鍵合手性配體制作成色譜固定相,在高效液相色譜中顯示可以拆分7種手性化合物、氯酚及二硝基苯兩種位置異構體[16].

      在美容方面,羥脯氨酸具有消除氧化劑和調整細胞的氧化還原狀態(tài)的潛在效果[17],有人將羥脯氨酸或N-?;u脯氨酸衍生物用于一些高端護膚品中[18].

      在疾病診斷方面,羥脯氨酸是結締組織中唯一特征氨基酸,在膠原降解期間,尿和血清中釋放羥脯氨酸的含量與纖維化呈現(xiàn)相關性,在肝疾病診斷中可將羥脯氨酸含量用作纖維化評分的診斷標志[19].此外研究還發(fā)現(xiàn)肌肉骨骼系統(tǒng)損害與尿中羥脯氨酸排泄量有一定關系[20],在體內檢測尿液中羥脯氨酸的量是判斷組織中膠原蛋白損傷的一個生化指標[21].

      3 羥基脯氨酸的生產方法

      羥基脯氨酸的生產方法主要有動物組織提取法、全細胞催化法和直接發(fā)酵法.

      3.1 動物組織提取法制備羥基脯氨酸

      提取法主要以動物膠原蛋白為原料,經(jīng)過強酸水解、亞硝酸氧化和離子交換等過程獲得羥基脯氨酸.李娟等以明膠為原料,用鹽酸水解,亞硝酸鈉氧化,D61大孔徑陽離子交換樹脂分離提取,濃縮結晶后羥基脯氨酸的提取率平均值達到41.4%[22],水解法提取羥基脯氨酸的工藝簡單、技術門檻低,但強酸水解膠原蛋白容易造成氨基酸的消旋變性,影響產物的品質.同時廢水排放多,環(huán)保壓力大,目前已基本上被淘汰,其工藝路線為

      3.2 全細胞催化法

      L-脯氨酸-4-羥化酶能夠以L-脯氨酸、α-酮戊二酸和氧氣為底物,催化生成羥基脯氨酸、琥珀酸和二氧化碳.全細胞催化法和直接發(fā)酵法都是以該酶為基礎建立起來的.通常將需要添加L-脯氨酸為底物生產羥基脯氨酸的方法定義為全細胞催化法,將以葡萄糖等初級碳源直接發(fā)酵生產羥基脯氨酸的方法定義為直接發(fā)酵法.

      1994年研究者通過對灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseoviridus)的L-脯氨酸-4-羥化酶對α-酮戊二酸依賴性的特異性研究,首次使生物法生產羥基脯氨酸成為可能[23].但是由于酶的不穩(wěn)定性及難于提取分離等特點,一直限制著體外羥基脯氨酸的合成.

      20世紀末,Shibasaki等采用高效靈敏的篩選系統(tǒng),篩選出具有脯氨酸-4-羥化酶活性的指孢囊菌RH1(Dactylosporangiumsp.),從該菌株中分離純化得到到反式-4-脯氨酸羥化酶,該酶能夠在體外催化L-脯氨酸羥基化生成游離的反式-4-羥基-L-脯氨酸,其特點是具有高度的區(qū)域和立體特異性.研究人員將表達反式-4-脯氨酸羥化酶的基因克隆并在大腸桿菌中表達,大腸桿菌重組體顯示脯氨酸-4-羥化酶活性,比原始菌株指孢囊菌中的活性高13.6倍[24].脯氨酸-4-羥化酶催化過程為

      由于α-酮戊二酸價格較高,因此直接以L-脯氨酸和α-酮戊二酸為底物,催化生成羥基脯氨酸的方案成本過高.所以全細胞催化合成羥基脯氨酸一般只添加外源的L-脯氨酸,而α-酮戊二酸是通過培養(yǎng)過程中TCA循環(huán)來供應.Shibasaki等將L-脯氨酸羥化酶在大腸桿菌W1485中表達,在含有L-脯氨酸和葡萄糖的培養(yǎng)基中培養(yǎng)100 h產生并累積41 g/L的羥基脯氨酸,使L-脯氨酸到羥基脯氨酸的轉化率為87%.在此基礎上,該課題組進一步敲除了大腸桿菌W1485菌株中的putA基因,阻斷了L-脯氨酸到谷氨酸的代謝途徑,雖然同樣條件下羥基脯氨酸的最終產量還是41 g/L,但L-脯氨酸的轉化率從原來的87%提高到100%[25].此外,全細胞催化法合成羥基脯氨酸的研究主要從反式-4-脯氨酸羥化酶基因序列入手,通過添加分子伴侶、優(yōu)化反式-4-脯氨酸羥化酶基因序列等[26-27]來提高反式-4-脯氨酸羥化酶的酶活.例如,劉合棟等對脯氨酸-4-羥化酶基因優(yōu)化與強啟動子串聯(lián)得到高表達的脯氨酸羥化酶[28],經(jīng)過添加外源L-脯氨酸和發(fā)酵條件的優(yōu)化,羥基脯氨酸的產量達到了42.5 g/L[29].表1是不同全細胞催化法合成羥基脯氨酸的總結對比.

      表1 不同全細胞催化法合成羥基脯氨酸的總結Table 1 Summary of hydroxyproline synthetise by different whole cell catalysis

      注:1) 色氨酸啟動子;2) 敲除L-脯氨酸脫氫酶基因;3) 脯氨酸-4-羥化酶;4) pUC19質粒;5) 透明顫酸血紅蛋白基因;6) pAMP質粒.

      近年來不少研究者對不同來源的酶做了對比研究.Yi等將不同來源的脯氨酸-4-羥化酶基因克隆至大腸桿菌中,發(fā)現(xiàn)來源于指孢囊菌的脯氨酸-4-羥化酶表達的酶活性最高[32].表2是不同來源的脯氨酸4-羥化酶在不同宿主菌中的酶學活性對比,其中酶活為1 min催化脯氨酸生成1 nmol Hyp所需的酶量;比酶活是每毫克濕細胞的酶活.結果顯示來源于指孢囊菌的酶在大腸桿菌中表達酶活最高;隨后在研究脯氨酸的添加量對產量的影響實驗中得出:在添加4 mmol/L的脯氨酸時羥基脯氨酸的質量濃度最高(6.72 g/L).周海巖等為了提高脯氨酸羥基化酶的酶活將來源于根瘤菌(Bradyrhizobiumjaponicum)的反式-4-脯氨酸羥化酶基因p4hBJ(GenBankNO.BAL06808.1)進行序列優(yōu)化和設計,在大腸桿菌中進行異源表達,全細胞催化反應22 h后,羥基脯氨酸的的質量濃度達到34.86 mg/L[33].

      表2 不同來源的脯氨酸-4-羥化酶在不同宿主菌中的活性對比Table 2 Comparison of the activity of proline-4-hydroxylase from different sources in different strains

      3.3 直接發(fā)酵法

      全細胞催化法合成羥基脯氨酸需要額外添加L-脯氨酸做底物,增加了生產成本.在此基礎上,研究人員把L-脯氨酸的生物合成途徑與反式-4-羥脯氨酸的合成途徑結合起來,構建高產羥脯氨酸的工程菌,在不需要額外添加L-脯氨酸的前提下,能夠以廉價的葡萄糖為原料,通過液體發(fā)酵,在微生物體內進行連續(xù)轉化生成反式-4-羥脯氨酸,合成途徑為

      2000年,Shibasaki將脯氨酸-4-羥化酶基因與抗反饋抑制的γ-谷氨酰激酶proB基因和γ-谷氨酰磷酸還原酶proA基因一起在大腸桿菌W1485/ΔputA中表達,以葡萄糖為碳源,發(fā)酵96 h產生25 g/L的羥基脯氨酸,由于不用額外添加L-脯氨酸,因此生產成本更低[34].近年來,國內對發(fā)酵法生產羥基脯氨酸的研究也日益增多,主要是以大腸桿菌為宿主菌,根據(jù)羥基脯氨酸的代謝途徑進行改造.2015年胡丹丹等通過對大腸桿菌谷氨酸激酶突變得到突變基因proBA2,降低L-脯氨酸對谷氨酸激酶的反饋抑制作用,通過搖瓶發(fā)酵生產反式-4-羥脯氨酸產量為0.22 g/L[35].盛花開等首次將proB,proA,proC和p4h4個基因在同一質粒上表達,在不添加脯氨酸時,搖瓶發(fā)酵Hyp的質量濃度為0.16 g/L[36].表3是不同基因工程菌產羥基脯氨酸的含量對比.2017年,王曉姣等以E.coliBL21(DE3)ΔputA為出發(fā)菌株,利用基因敲除技術阻斷L-谷氨酸到精氨酸的分支途徑,增加L-脯氨酸合成代謝流,搖瓶發(fā)酵產生312.67 mg/L的羥基脯氨酸,但是在發(fā)酵培養(yǎng)基中需要添加脯氨酸和精氨酸,增加了成本[37].

      表3 高產羥基脯氨酸的基因工程菌構建方法Table 3 Construction methods of high-yield hydroxyproline genetic engineering bacteria

      注:1) L-脯氨酸脫氫酶;2) γ-谷氨酰激酶;3) γ-谷氨酰磷酸還原酶;4) 脯氨酸-4-羥化酶;5) 二氫吡咯羧酸還原酶;6) N-乙酰谷氨酸激酶.

      表4總結了羥基脯氨酸三種生產方法.此外,不少研究者以大腸桿菌以外的菌株為羥基脯氨酸的出發(fā)菌株進行研究.1995年Serizawa等使用自動篩選系統(tǒng)篩選各種微生物,發(fā)現(xiàn)真菌Clonostachyscylindrospora能產生13.8 μg/mL的羥基脯氨酸[40].2014年,研究人員提出將脯氨酸4-羥化酶基因克隆至谷氨酸棒桿菌中生產羥基脯氨酸[32].隨后,Falcioni等將來自指孢囊菌的脯氨酸-4-羥化酶基因引入到能產生脯氨酸的谷氨酸棒狀桿菌菌株中,利用高密度細胞發(fā)酵以葡萄糖為底物,在23 h能生產7.1 g/L的Hyp[41].

      表4 羥基脯氨酸生產方法比較Table 4 Comparison of hydroxyproline production methods

      4 結 論

      隨著羥基脯氨酸應用領域的不斷擴展,國內外市場對羥基脯氨酸的需求量逐年增加,對羥基脯氨酸的純度及其質量要求也相應的提高.目前羥基脯氨酸的生產方法還存在以下問題:1) 脯氨酸羥基化酶催化L-脯氨酸合成羥基脯氨酸時,酶的催化效率低、反應時間長;2) 全細胞催化法需要添加L-脯氨酸,增加生產成本,影響后續(xù)的提取分離.因此,可從以下幾個方面進行深入研究:1) 完善脯氨酸羥基酶的分子催化機制,以更好地利用蛋白質工程技術提高羥基化酶對底物的特異性和催化活性;2) 利用生物信息學從基因庫中篩選具有催化羥基脯氨酸合成的酶,比較其酶性質和合成羥基氨酸的能力,開發(fā)催化效率高、穩(wěn)定性好的酶用于工業(yè)生產;3) 利用合成生物學技術控制宿主菌的代謝途徑,使更多前體物質流向L-脯氨酸合成途徑,從而提高反式-4-羥脯氨酸的產量和轉化率.

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