張 明，楊 洋，白 楠（.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 0085；.解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 0085；.解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心，北京 0085）

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）是帶狀皰疹患者皮損消失后仍存在的持續(xù)性隱痛伴陣發(fā)性劇痛，是帶狀皰疹的一個常見并發(fā)癥[1]。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，劇烈難忍，一般以鎮(zhèn)靜、止痛及補充營養(yǎng)劑為主，進行對癥治療，常嚴重影響患者生活質(zhì)量[2]。三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林，主要用于抗焦慮抑郁及鎮(zhèn)靜，亦可用于鎮(zhèn)痛，因此臨床常超說明書用藥用于治療PHN。本文利用文獻計量學(xué)方法，對文獻中關(guān)于阿米替林治療PHN的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢進行分析，為全面、系統(tǒng)地了解國內(nèi)外阿米替林治療PHN的情況提供文獻依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

外文檢索PubMed、Embase和SCI數(shù)據(jù)庫，中文檢索CNKI，納入全部有關(guān)阿米替林治療PHN的文獻，排除重復(fù)文獻、科普報道、信件以及不相符合的文獻等。

1.2 檢索方法

以標題、摘要或關(guān)鍵詞中含有“amitriptyline”和“postherpetic neuralgia”、“PHN”、“阿米替林”、“帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛”或“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”為檢索字段，檢索1973年至2017年9月PubMed、Embase、SCI以及CNKI中的相關(guān)文獻。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法和評價內(nèi)容

利用EndNote7.0軟件進行分類整理，結(jié)合人工檢查和糾錯，去重并排除與研究無關(guān)的文獻。采用Excel建立評價數(shù)據(jù)庫，錄入信息并進行統(tǒng)計。

對發(fā)表文獻的年份分布、第一作者、期刊、語言、研究機構(gòu)、被引頻次以及文獻主要研究內(nèi)容等進行闡述，總結(jié)阿米替林治療PHN的趨勢和現(xiàn)狀。

2 結(jié)果

2.1 相關(guān)文獻檢出情況及分類

從1973年至2017年9月共檢出相關(guān)研究文獻774篇，其中CNKI 117篇，Embase 131篇，PubMed 81篇，SCI 445篇。經(jīng)過排除重復(fù)文獻以及不相符合的文獻，共納入外文文獻167篇，其中PubMed 40篇，Embase 32篇，SCI 95篇；論著132篇，綜述31篇，會議資料4篇；共納入中文相關(guān)文獻82篇，其中論著62篇，綜述14篇，博碩士論文2篇，會議資料4篇。

2.2 各年份發(fā)表相關(guān)文獻的數(shù)量變化

外文第一篇報道PHN的文獻是Taub A[3]于1973年發(fā)表，文章敘述了作者使用阿米替林和吩噻嗪類藥物治療5例PHN患者，治療后1 ～ 2周內(nèi)幾乎完全緩解疼痛。最新的文獻發(fā)表時間為2017年8月[4]。國內(nèi)自1997年發(fā)表了有關(guān)PHN的相關(guān)文獻[5]：利用阿米替林治療23例PHN的患者，治療3個月后，治療組患者疼痛完全緩解，PHN發(fā)生率為0，對照組仍有2例PHN，結(jié)果具有明顯差異。各年份發(fā)表的文獻數(shù)量變化見圖1。

圖1 相關(guān)文獻發(fā)表年份及增長趨勢Fig 1 Year distribution of literature about amitriptyline in the treatment of postherpetic neuralgia and trend growth

2.3 相關(guān)文獻發(fā)文量前五位的第一作者及期刊

發(fā)表相關(guān)文獻數(shù)量最多的前五位第一作者依次是：Bowsher D（10篇）、Watson CP（8篇）、Wiffen PJ（6篇）、Dworkin RH（6篇）、Sawynok J（5篇），可見國外學(xué)者在PHN方面的研究占到了多數(shù)。

收錄阿米替林治療PHN相關(guān)文獻最多期刊為《Pain》，共計10篇（4.38%）；其次依次為《Neurology》（8篇，3.51%）；《Journal of Pain》（5篇，2.19%）；《Clinical Journal of Pain》（5 篇，2.19%）；《Drugs Aging》（4篇，1.75%）。

2.4 相關(guān)文獻發(fā)文量的語言和研究機構(gòu)分析

對納入的阿米替林治療PHN的文獻語言進行統(tǒng)計分析，英文共計160篇，中文共計82篇，德語4篇，意大利語2篇，日語1篇。

發(fā)表相關(guān)文獻最多的研究機構(gòu)是Pain Research Institute, Walton Hospital, Liverpool, United Kingdom.，共 16 篇；其他依次是 Department of Medicine,University of Toronto, Ontario, Canada.，12 篇；Helsinki University Central Hospital, Cancer Center,Helsinki, Finland，10篇；Department of Anesthesiology,University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, USA.，7 篇。

2.5 被引頻次排序前五位的文獻

被引用頻次最多的文獻是McQuay HJ于1996年在《Pain》發(fā)表的文章[6]，該文章被引用了588次，文章系統(tǒng)性評價了抗抑郁藥在神經(jīng)性疼痛中的有效性和安全性，其中阿米替林治療PHN療效明顯，但不良反應(yīng)尤其是對老年人的影響應(yīng)引起重視；在PHN研究中，三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林和去甲替林進行對比，兩藥治療PHN結(jié)果均優(yōu)于安慰劑組，但阿米替林和去甲替林差異不明顯；以及抗抑郁藥用于神經(jīng)痛的綜合考慮等。被引頻次排序前五位的可參見相關(guān)文獻[6-10]。

2.6 論著研究主要內(nèi)容

2.6.1 阿米替林治療PHN的作用機制通過檢索文獻可知，有關(guān)阿米替林治療PHN鎮(zhèn)痛機制的文獻共計49篇。目前主要有以下幾種觀點：①阻斷感覺神經(jīng)元上的鈉離子。Song等[11]用整個細胞膜片鉗技術(shù)觀察到阿米替林以劑量依賴，靜息電位依賴的方式阻斷大鼠脊髓根部神經(jīng)節(jié)細胞膜上河豚毒敏感與河豚毒耐受的鈉通道電流，河豚毒耐受的鈉離子通道在外周神經(jīng)系統(tǒng)中小直徑軸突的傷害性感受的產(chǎn)生和傳導(dǎo)中起著重要作用，這些通道在受損的傷害感受纖維中能產(chǎn)生異常放電，導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛癥狀。阿米替林可以阻斷感覺神經(jīng)元上的鈉離子通道，抑制異常放電的產(chǎn)生，從而抑制神經(jīng)性疼痛。②與內(nèi)源性腺苷有關(guān)。脊髓中存在腺苷受體，主要分布在背角，提示其在感覺神經(jīng)傳導(dǎo)過程中可能發(fā)揮作用。在一些神經(jīng)痛模型中，Ahmet等[12]觀察到腹膜內(nèi)或皮下注射阿米替林均能產(chǎn)生抗觸誘發(fā)痛效應(yīng)，但這一效應(yīng)可以被咖啡因阻斷（一種非選擇性腺苷受體阻斷劑），說明腺苷系統(tǒng)在阿米替林治療神經(jīng)痛中起著重要的作用。③α2受體激動作用。Caral等[13]報道阿米替林抗傷害感受止痛的作用可以被BRL44408（α2-A受體阻斷劑）所阻斷，因此推測阿米替林是通過激動α2受體達到止痛作用。阿米替林可以抑制5-HT及NA的再攝取，增加突觸間隙中NA及5-HT含量，增加NA可能激動α2受體起到緩解神經(jīng)痛的效果。④其他學(xué)說還有，如與內(nèi)源性阿片受體有關(guān)[14]；與激活鉀通道有關(guān)[15]以及阻斷NMDA受體有關(guān)[16]等。通過上述多種可能的作用機制，以及臨床的使用情況，可以證明阿米替林治療PHN是有效的。

2.6.2 阿米替林治療PHN的聯(lián)合治療阿米替林聯(lián)合治療PHN的文獻共計56篇。Lynch等[17]報道了28例患者使用2%阿米替林/1%氯胺酮組合的新型局部制劑，評價6 ～ 12個月治療后患者的疼痛減少程度和滿意度。研究結(jié)束時，25例受試者對治療的滿意度在60%以上，2例受試者臨床痊愈；王濤等[18]報道了阿米替林聯(lián)合加巴噴丁治療PHN的療效觀察，對照組53例，給予加巴噴丁膠囊治療，觀察組53例，使用阿米替林聯(lián)合加巴噴丁膠囊，經(jīng)過4周治療，觀察組顯效率54.7%，總有效率92.5%，均明顯高于對照組（顯效率28.3%，總有效率69.8%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）；儲新娟[19]報道了使用阿米替林聯(lián)合卡馬西平治療PHN，其中治療組應(yīng)用阿米替林聯(lián)合卡馬西平，對照組應(yīng)用氨酚羥考酮片，治療后四周，治療組總有效率93.8%，對照組總有效率71.4%，治療組總有效率顯著高于對照組。國內(nèi)有關(guān)PHN的相關(guān)文獻在近年逐步增長，主要涉及阿米替林聯(lián)合中成藥[20]，中醫(yī)如針灸及穴位注射[21]和叩刺拔罐法[22]等，以及阿米替林聯(lián)合激光[23]、CT引導(dǎo)下胸交感神經(jīng)射頻熱凝術(shù)[24]、DSA引導(dǎo)下背根節(jié)脈沖射頻術(shù)[25]等，文獻報道都取得了良好的治療效果，表明阿米替林聯(lián)合治療PHN有效性高，為以后的臨床用藥提供了思路。

2.6.3 PHN的預(yù)防用藥通過檢索文獻獲知，有關(guān)預(yù)防PHN的文獻有24篇。有研究顯示：早期應(yīng)用小劑量阿米替林可縮短帶狀皰疹疼痛的持續(xù)時間并降低PHN的長期發(fā)生率，抗病毒藥與阿米替林同時應(yīng)用療效優(yōu)于抗病毒藥加安慰劑，因此阿米替林用于預(yù)防PHN是比較受到認可的[26-27]；其他的預(yù)防PHN的措施主要包括抗病毒藥和疫苗的使用，如Meta分析表明抗病毒藥可縮短帶狀皰疹疼痛的持續(xù)時間[28]，現(xiàn)在主張應(yīng)用抗病毒藥以減少帶狀皰疹疼痛的持續(xù)時間和發(fā)生PHN的危險性；預(yù)防帶狀皰疹的發(fā)生是一種新的有前途的預(yù)防PHN的措施，在一項大樣本臨床試驗中（樣本量＞ 38 000人，患者年齡＞ 60歲），疫苗顯示出了它的有效性和安全性，它能夠減少61.1%帶狀皰疹66.5% PHN的發(fā)生[29-30]。由于疫苗的普及度不高，早期使用抗病毒藥物和阿米替林已成為預(yù)防PHN的關(guān)鍵。

3 討論

3.1 阿米替林治療PHN的研究現(xiàn)狀

本研究結(jié)果表明，阿米替林治療PHN的研究內(nèi)容主要分為作用機制的研究、藥物對照試驗以及綜述的總結(jié)等。阿米替林可能通過多種機制如阻斷神經(jīng)元上的鈉離子傳導(dǎo)、增加突觸傳導(dǎo)間的NA和5-HT，激活α2受體以及激動內(nèi)源性腺苷受體等途徑，產(chǎn)生抗神經(jīng)痛的作用，從而用于治療PHN。阿米替林對PHN的療效肯定，在諸多學(xué)會上達成共識：如國際疼痛研究協(xié)會（IASP）（2007年）、歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟（EFNS）（2010年）、美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（2004年）、中國神經(jīng)病理性疼痛診療專家組（2013年），將阿米替林作為治療PHN的一線選擇用藥。阿米替林的不足之處包括心律失常和其他抗膽堿能作用，因此建議臨床選擇使用該藥治療PHN時，應(yīng)注意藥物對老年患者的影響。由于其使用的鎮(zhèn)痛劑量僅為每日10 ～ 75 mg，低于其抗抑郁劑量，所以多數(shù)患者可耐受，安全性較高，該藥物鎮(zhèn)痛作用起效快，為1 ～ 6 d，并且考慮到藥物經(jīng)濟學(xué)的因素，阿米替林目前仍可作為治療PHN的首選用藥。

3.2 阿米替林治療PHN的研究方向

從近年來發(fā)表的文獻看，阿米替林治療PHN已經(jīng)逐漸從單一藥物治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合用藥方面，并且由于普瑞巴林和加巴噴丁被FDA批準用于PHN，新型的抗神經(jīng)痛藥物可能會對PHN的治療帶來轉(zhuǎn)機，也為阿米替林治療PHN的聯(lián)合用藥提供了新的研究方向。

綜上，阿米替林可用于治療PHN，早期用藥可以預(yù)防PHN形成，但阿米替林治療PHN的作用機制以及如何預(yù)防PHN的形成仍值得今后繼續(xù)深入研究和探討。

[1] 奧多姆·安德魯斯.臨床皮膚病學(xué)[M].9版.北京：科學(xué)技術(shù)出版社，2004：475-476.

[2] 李志紅，偉忠民，高永良.帶狀皰疹中西醫(yī)藥物治療進展[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2009，6（1）：49-51.

[3] Taub A. Relief of postherpetic neuralgia with psychotropic drugs[J]. J Neurosurgery, 1973, 39(2): 235-239.

[4] 張思多，林楠，董曉雯，等.普瑞巴林聯(lián)合阿米替林治療老年人帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛觀察[J].海峽預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2017，23（4）：105-107.

[5] 張雍勃.阿米替林治療老年帶狀皰疹后神經(jīng)痛療效觀察[J].嶺南皮膚性病科雜志，1997，（2）：26-27.

[6] Mcquay HJ, Tramer M, Nye BA,et al. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain[J]. Pain, 1996, 68(2-3): 217-227.

[7] Watson CP, Evans RJ, Reed K. Amitriptyline versus placebo in postherpetic neuralgia[J]. Neurology, 1982, 32(6): 671-673.

[8] Kost RG, Straus SE. Postherpetic neuralgia pathogenesis,treatment, and prevention[J]. N Engl J Med, 1996, 335(1): 32-42.

[9] Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with postherpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial[J]. Pain, 2004, 109(1-2): 26-35.

[10] Raja SN, Haythornthwaite JA, Pappagallo M. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia-a randomized, placebocontrolled trial[J]. Neurology, 2002, 59(7): 1015-1021.

[11] Song JH, Ham SS, Shin YK,et al. Amitriptyline modulation of Na(+) channels in rat dorsal root ganglion neurons[J]. Eur J Pharmacol, 2000, 401(3): 297-305.

[12] Ahmet U, Karadag HC, Tamer M,et al. Involvement of adenosine in the anti-allodynic effect of amitriptyline in streptozotocininduced diabetic rats[J]. Neurosci Lett, 2002, 328(2): 129-132.

[13] Caral G, Nicoletta G, Alessandro B. Antinociception induced by amitriptyline and imipramine is mediated byα2A-adrenoceptors[J].Jpn J Pharmacol, 2000, 82(2): 130-137.

[14] Gray AM, Spencer PS, Sewell RD. The involvement of the opioidergic system in the antinociceptive mechanism of action of antidepressant compounds[J]. Br J Pharmacol, 1998, 124(4): 669-674.

[15] Galeotti N, Ghelardini C, Bartolini A. Involvement of potassium channels in amitriptyline and clomipramine analgesia[J].Neuropharmacology, 2001, 40(1): 75-84.

[16] Barygin OI, Nagaeva EI, Tikhonov DB,et al. Inhibition of the NMDA and AMPA receptor channels by antidepressants and antipsychotics[J]. Brain Res, 2017, 1660: 58-66.

[17] Lynch ME, Clark AJ, Sawynok J,et al. Topical amitriptyline and ketamine in neuropathic pain syndromes: an open-label study[J].J Pain, 2005, 6(10): 644-649.

[18] 王濤，徐承箴.阿米替林聯(lián)合加巴噴丁治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛效果觀察[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2017，24（16）：51-52.

[19] 儲新娟.阿米替林聯(lián)合卡馬西平治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2013，15（10）：1690-1691.

[20] 王傳光，張娟，陳禮平，等.加味芍藥甘草湯對神經(jīng)病理性疼痛伴抑郁患者的效果觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（31）：114-118.

[21] 周潔，張華.撳針治療老年帶狀皰疹后神經(jīng)痛療效觀察[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2015，27（11）：1474-1475.

[22] 王曉麗，張躍營，邱曙光，等.通絡(luò)止痛方聯(lián)合叩刺拔罐法治療老年帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛60例[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2014，20（7）：212-215.

[23] 何大勇，黎明.阿米替林、氦氖激光聯(lián)合治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛[J].中國初級衛(wèi)生保健，2005，19（11）：82-83.

[24] 黃喬東，陳金生，劉曉明，等.CT引導(dǎo)下胸交感神經(jīng)射頻熱凝術(shù)治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2010，10（9）：19-20.

[25] 黃喬東，宮慶娟，薄存菊，等.DSA引導(dǎo)下背根節(jié)脈沖射頻治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的療效及安全性[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（13）：2187-2190.

[26] Bowsher D, Cossins L, Hall B,et al. Postherpetic neuralgia in a pain clinic following treatment failure in primary care[J]. Pain Clinic, 1999, 11(3): 245-249.

[27] Bowsher D. The management of postherpetic neuralgia[J].Postgraduate Med J, 1997, 73(864): 623-629.

[28] Johnson RW. Prevention of post-herpetic neuralgia: can it be achieved?[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2000, 44(8): 903.

[29] Gawecka E, Viken O. Postherpetic neuralgia: new hopes in prevention with adult vaccination and in treatment with a concentrated capsaicin patch[J]. S J Pain, 2012, 3(4): 220-228.

[30] Simberkoff MS, Arbeit RD, Johnson GR,et al. Safety of herpes zoster vaccine in the shingles prevention study: a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2010, 152(9): 545-554.