李樹鵬 劉 永

牛黃解毒片（丸）是我國經(jīng)典的清熱解毒中藥制劑，其因療效顯著、價格便宜，已納入《國家基本藥物目錄（2012年版）》[1]。《中華人民共和國藥典》（2015年版）收載的牛黃解毒片（丸）由牛黃、雄黃、石膏、大黃、黃芩、桔梗、冰片、甘草組成[2]，臨床主要用于治療咽喉腫痛、牙齦腫痛、口舌生瘡及目赤腫痛等。牛黃解毒片（丸）臨床應用非常廣泛，但藥品說明書中并未明確描述其不良反應。相關文獻報道，牛黃解毒片（丸）的主要不良反應包括皮膚及其附件損傷、全身性損傷、神經(jīng)和精神系統(tǒng)損傷等，其中最嚴重的不良反應為過敏性休克[3]。為了解牛黃解毒片（丸）致過敏性休克的特點及規(guī)律，通過文獻檢索，收集國內(nèi)中文醫(yī)學期刊有關過敏性休克的病例報道，對牛黃解毒片（丸）致過敏性休克的報道進行統(tǒng)計和分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

以“牛黃解毒片/牛黃解毒丸”“休克”“過敏反應”等為檢索詞，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺和中文期刊全文數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時間為自數(shù)據(jù)庫建庫至2018年4月30日。納入標準：①國內(nèi)公開發(fā)表的個案報道；②完整記錄患者信息的個案報道。排除標準：①綜述性文獻和重復文獻；②病歷記載不完整的文獻。共獲得符合納入標準的文獻14篇[4-17]，共15例患者。仔細閱讀文獻全文，提取患者性別、年齡、原患疾病、給藥劑量、用藥至發(fā)生過敏性休克時間，以及過敏性休克的臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1 年齡、性別及過敏史情況15例過敏性休克患者中，男12例（80.0%），女3例（20.0%）；年齡1.5～53歲，平均（31.3±1.5）歲，其中≤18歲2例，19～30歲6例，31～53歲7例。無藥物過敏史者6例，未提及食物及藥物過敏史者9例。

2.2 原患疾病15例過敏性休克患者原患疾?。貉例l腫痛4例，咽喉腫痛4例，大便干燥1例，感冒1例，上呼吸道感染1例，脂肪瘤切除1例，3例未記載原患疾病。

2.3 藥物用法用量2015年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定的用法、用量為[2]：成人口服丸劑，1丸/次，2～3次/d；牛黃解毒片，0.9～1.2 g（0.3 g/片×3片，0.6 g/片×2片）/次，2～3次/d。15例患者中7例用法用量與《中華人民共和國藥典》不符，其中每次4片給藥5例，每次6片給藥2例。

2.4 發(fā)生過敏性休克時間15例患者發(fā)生過敏性休克的時間為用藥0～1 h。其中，≤10 min患者3例，11～30 min患者6例，31～60 min患者6例。

2.5 累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)過敏性休克的臨床表現(xiàn)主要以循環(huán)系統(tǒng)、皮膚及附件、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)損傷為主。見表1。

2.6 搶救措施及預后發(fā)生過敏性休克后給予腎上腺素、地塞米松、氫化可的松、異丙嗪、葡萄糖酸鈣、多巴胺等藥物抗休克治療，其中 1例因伴喉水腫予以氣管切開治療。14例患者均恢復正常，1例病死。其中1 h內(nèi)恢復正常者7例（最快5 min），2～72 h內(nèi)恢復正常者4例，3例恢復時間不詳。

3 討論

3.1 過敏性休克影響因素分析

3.1.1 患者自身因素在牛黃解毒片（丸）致過敏性休克患者中，男、女比例為4:1，男性明顯多于女性。大部分患者年齡為20～50歲，可能與用牛黃解毒片（丸）的適應證有關。1例1歲半患兒使用牛黃解毒片后發(fā)生過敏性休克而病死，由于牛黃解毒片（丸）兒童用藥缺乏用藥標準，同時其肝腎等代謝功能尚未成熟，對藥物的敏感性相對較高，容易引發(fā)藥物不良反應。9例患者未提及食物及藥物過敏史者，建議用藥前了解患者過敏史，以減少用藥風險。

3.1.2 牛黃解毒片（丸）用法用量牛黃解毒片（丸）屬中藥制劑，應重視辨病用藥和辯證用藥。15例患者中，8例辨病用藥，而大便干燥、感冒、上呼吸道感染及脂肪瘤切除等均不在用藥范圍內(nèi)；僅1例辨證用藥，其他牙齦腫痛及咽喉腫痛患者，未進行虛、實、寒、熱辨證而直接用藥，可增加用藥風險。

15例患者中，7例超劑量使用，建議應按照規(guī)定標準執(zhí)行用藥劑量，避免發(fā)生不良反應。另外，需要注意的是，5例（33.3%）患者自行用藥而發(fā)生過敏性休克。依據(jù)西班牙藥物相關問題 Granada-Ⅱ分類法[18]，患者自行用藥是引發(fā)用藥安全性的重要因素。建議患者在購藥時，應仔細咨詢專業(yè)的醫(yī)師或藥師后再使用。

3.1.3 藥物相關因素由于牛黃解毒片（丸）包括8味中藥，成分較為復雜。有學者認為過敏性休克可能與雄黃有關[4]。雄黃若炮制、制備或儲存不當，可導致雄黃中的砷作用于蛋白質(zhì)而引起過敏，進而發(fā)生休克。另外，藥品質(zhì)量、輔料種類及制備工藝也是影響該藥發(fā)生不良反應的重要因素。

表1 牛黃解毒片(丸)致過敏性休克臨床表現(xiàn)

3.2 建議

3.2.1 加強合理用藥重視辨證及辨病用藥，在用藥前應咨詢專業(yè)的醫(yī)師或藥師，勿自行用藥，對于兒童、老年人等特殊人群，應慎用或相應減少用藥劑量，超量用藥也是臨床使用中存在的比較典型的問題。另外，牛黃解毒片（丸）不宜與強心苷類、阿司匹林類、酸鹽類藥物、中樞抑制劑、酶制劑、抗酸藥、磺胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥、噻嗪類利尿藥等，以及其他含砷中藥制劑聯(lián)用[19]，要關注臨床應用中的不合理用藥配伍。

3.2.2 完善藥物說明書目前，牛黃解毒片（丸）的說明書中“不良反應項”及“注意事項”僅描述“尚不明確”，“禁忌項”僅說明了孕婦禁用。近年來，國家食品藥品監(jiān)督管理總局日益重視中成藥、中藥注射劑的藥物說明書的全面修改工作，如在2016年及2017年對感冒清制劑及生脈注射液的說明書進行了修訂，修訂內(nèi)容包括增加警示語，修訂不良反應、禁忌及注意事項等[20-21]。建議不斷收集分析大量臨床證據(jù)，對上市的中成藥說明書定期進行修訂，完善藥物說明書，為醫(yī)護工作者及患者提供了解藥品的途徑。

3.2.3 加強基礎研究及改進制備工藝牛黃解毒片（丸）中的雄黃是影響牛黃解毒片（丸）安全性的重要因素之一[19]。有學者開展了去雄黃牛黃解毒片的藥效學研究，結(jié)果表明其抗炎鎮(zhèn)痛、抗流感病毒、抗菌及解熱作用與等劑量的牛黃解毒片的作用相當[22]。但也有學者認為，不宜輕易將雄黃從牛黃解毒片（丸）中去除[23]，建議加強基礎研究而決定其取舍。輔料種類及制備工藝均是影響牛黃解毒片（丸）不良反應發(fā)生的因素，要完善相關質(zhì)量標準，不斷提高牛黃解毒片（丸）制備工藝水平。