內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療早期胃癌及癌前病變的療效分析

張志鎰，吳正奇，盧林芝，樊平，趙光源，李世華，辛亮，王希萍，張麗萍，吳翠花

（甘肅省武威腫瘤醫(yī)院 消化內(nèi)科，甘肅 武威 733000）

近些年來，隨著內(nèi)鏡設(shè)備的改進和技術(shù)的提高，以及人們對胃癌治療方式的再認識，早期胃癌及癌前病變的內(nèi)鏡診療逐步受到重視，尤其是內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）越來越多地被用于治療早期胃癌及癌前病變。2011年6月-2016年12月本院利用該技術(shù)治療和隨訪206例早期胃癌及癌前病變患者，對其各項臨床病理資料和隨訪結(jié)果進行分析。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年6月-2016年12月甘肅省武威腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心經(jīng)ESD治療及病理明確診斷的早期胃癌及癌前病變患者206例。其中，男155例，女51例，年齡36～78歲，平均61.48歲。病變位于賁門胃底49例（23.79%），胃體72例（34.95%），胃角24例（11.65%），胃竇61例（29.61%）。0-Ⅰ型6例（2.91%），0-Ⅱa型41例（19.90%），0-Ⅱc型39例（18.93%），0-Ⅱa+Ⅱb型32例（15.53%），0-Ⅱa+Ⅱc型88例（42.72%）。ESD治療前行超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）和CT檢查，以了解病變大小、浸潤深度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。常規(guī)檢查心電圖、胸片、肝腎功能、凝血功能和血常規(guī)等。排除治療禁忌，簽署知情同意書，告知可能的益處和風險。

1.2 治療指征

ESD治療前經(jīng)內(nèi)鏡活檢病理明確胃癌前病變和早期癌。癌前病變：絨毛狀管狀腺瘤伴低級別上皮內(nèi)瘤變、高級別上皮內(nèi)瘤變。早期胃癌：包括上皮層（m1）、黏膜固有層（m2）、黏膜肌層（m3）、黏膜下層上三分之一（sm1）、中三分之一（sm2）、下三分之一（sm3）[1]。其治療指征：①無論病變大小，無潰瘍形成的分化型黏膜內(nèi)癌；②有潰瘍形成的分化型黏膜內(nèi)癌病變直徑≤3.0 cm；③病變直徑≤3.0 cm的分化型sm1癌；④無潰瘍形成的未分化型黏膜內(nèi)癌，病變直徑≤2.0 cm。

1.3 ESD器械

操作用內(nèi)鏡為奧林巴斯內(nèi)鏡系列（Olympus GIFQ260J、Olympus GIF-H260Z、Olympus GIF-H260AIZ、Olympus GIF-H290），EU-M30內(nèi)鏡超聲系統(tǒng)，超聲探頭采用Olympus UM-2R和UM-3R，頻率分別為12和20 MHz，ERBE ICC-200高頻電凝電切發(fā)生器和APC300氬離子凝固器，Olympus注水泵，二氧化碳氣泵，各種內(nèi)鏡切開刀如針形切開刀、IT刀、Dual刀、Hook刀、熱活檢鉗和止血夾等。

1.4 治療方法

接受ESD治療患者均在全身麻醉狀態(tài)下進行。病灶表面噴灑0.40%靛胭脂染色和/或放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy，ME）加內(nèi)鏡窄帶成像（narrow band imaging，NBI）觀察，確定病變范圍，應用針形切開刀或Dual刀、氬離子血漿凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）于病變邊緣0.5～1.0 cm進行電凝標記，間隔2.0～3.0 mm；采用靛胭脂、腎上腺素和氯化鈉混合液于病灶邊緣多點注射，針形切開刀或Dual刀切開病變邊緣，IT刀或Dual刀、Hook刀環(huán)周預切開；黏膜下層剝離，剝離過程中需反復黏膜下注射；術(shù)中隨時止血以確保視野清楚；若創(chuàng)面見血管裸露及時用APC或熱活檢鉗、內(nèi)鏡切開刀處理；剝離過程中若見明顯穿孔者，應用鈦夾夾閉；術(shù)后將標本固定于平板上，測量病變大小，福爾馬林液固定，送病理檢查，以確診并了解病變切緣和基底有無病變累及。ESD治療過程見圖1。

1.5 術(shù)后處理及隨訪

圖1 ESD治療過程Fig.1 ESD treatment process

術(shù)后第1天禁食，第2天進流食，第3天進半流飲食。常規(guī)補液并予質(zhì)子泵抑制劑、黏膜保護劑和止血藥物。術(shù)中穿孔者則需胃腸減壓。密切觀察患者有無腹痛、腹脹、嘔血和便血等腹部體征。疑有穿孔者，可攝腹部X線片，了解有無膈下游離氣體。有出血者立即在內(nèi)鏡下止血。切除標本病理顯示切緣或基底陽性者再次行ESD或外科手術(shù)治療。術(shù)后第3、6和12個月復查胃鏡及腹部CT，之后每年復查1次胃鏡和腹部CT，觀察創(chuàng)面及愈合情況，了解有無轉(zhuǎn)移。

1.6 療效評價

標本固定后每間距2.0 mm切片，每張切片邊緣均未見癌細胞，任何一張切片的長度都大于相鄰切片中癌腫的長度。①一次整塊切除：指病變在內(nèi)鏡下整塊切除，獲得單塊標本；②一次完整切除：指整塊切除的病變標本病理確診外側(cè)緣、基底部無癌腫侵犯；③組織學完整治愈切除：指病理診斷外側(cè)緣、基底部無癌腫侵犯且無淋巴血管侵犯。

觀察有無出血、穿孔和狹窄等并發(fā)癥，有無局部病變殘留。對患者行內(nèi)鏡和CT檢查隨訪，了解病變有無復發(fā)和轉(zhuǎn)移，即ESD治療6個月后原治療部位及周圍1.0 cm范圍內(nèi)有癌腫生長，組織病理提示與原手術(shù)病理類型一致。觀察患者在術(shù)后3和5年內(nèi)存活狀態(tài)。

2 結(jié)果

2.1 ESD治療評價

206例患者均內(nèi)鏡下治療成功，切除病灶直徑小于2.0 cm者69例（33.50%），2.1～3.0 cm 102例（49.51%），大于3.1 cm 35例（16.99%），其中直徑最小1.5 cm，最大6.5 cm；除2例患者病灶面積過大、活檢致局部組織粘連，采用ESD聯(lián)合內(nèi)鏡分片黏膜切除術(shù)（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR）切除外，其余整塊切除，一次性整塊切除率為99.03%（204/206）。本組有2例術(shù)后病理證實基底有癌腫累及，故一次性完整切除率為98.06%（202/206）。除外2例基底部癌腫累及患者，組織學完整治愈率為98.06%（202/206）。

2.2 ESD術(shù)后并發(fā)癥

206例ESD治療患者術(shù)中無內(nèi)鏡無法控制的大出血發(fā)生，術(shù)后遲發(fā)性出血7例（3.40%，包括賁門3例，胃體3例，胃角1例），發(fā)生在24 h內(nèi)3例，術(shù)后24 h～8 d 3例，術(shù)后第8天1例，均內(nèi)鏡下止血成功，未經(jīng)外科手術(shù)治療。術(shù)中發(fā)生穿孔5例（2.43%，包括賁門胃底2例，胃體3例），均予鈦夾夾閉，術(shù)后經(jīng)禁食、胃腸減壓、補液、抗炎及抑酸等對癥治療后痊愈出院。術(shù)后出現(xiàn)賁門狹窄2例（0.97%），經(jīng)球囊擴張2或3次后好轉(zhuǎn)。

2.3 術(shù)后病理學檢查

術(shù)后病理學檢查確診為早期胃癌157例（76.21%），其中 m139例（24.84%）、m217例（10.83%）、m392例（58.60%）、sm14例（2.55%）、sm23例（1.91%）、基底部有癌腫累及2例（1.27%），胃腺管癌84例（53.50%）、中分化腺癌61例（38.85%）、乳頭狀腺癌5例（3.18%）、胃黏液腺癌2例（1.27%）、胃低分化腺癌5例（3.18%）。高級別上皮內(nèi)瘤變41例（19.90%），絨毛狀管狀腺瘤伴低級別上皮內(nèi)瘤變8例（3.88%）。本組有5例術(shù)后病理證實基底部有癌腫累及（包括sm23例患者）轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療。術(shù)前52例高級別上皮內(nèi)瘤變術(shù)后確診為早期胃癌者11例（21.15%），余41例確診為高級別上皮內(nèi)瘤變。胃竇管狀腺瘤伴高級別上皮內(nèi)瘤變病理情況見圖2。

2.4 ESD術(shù)后隨訪

ESD術(shù)后6個月創(chuàng)面愈合情況，見圖3。本組206例患者隨訪時間9～67個月，3年存活率和5年存活率分別為85和46例，所有患者隨診中未發(fā)現(xiàn)局部殘留，隨診中ESD術(shù)后第3和5年以上病變復發(fā)3和2例，3和5年總復發(fā)率分別為3.53%和4.35%，其中原發(fā)病灶2例，包括低分化腺癌1例、黏液腺癌1例，再次行ESD治療，病理診斷結(jié)果與原病理結(jié)果一致；1例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移。第3和5年以上死亡各2例，3和5年生存率分別為97.65%（83/85）和95.65%（44/46）。

圖2 胃竇管狀腺瘤伴高級別上皮內(nèi)瘤變 （HE×10）Fig.2 Gastric antral tubular adenoma with high-grade intraepithelial neoplasia in gastric antrum （HE×10）

圖3 術(shù)后6個月創(chuàng)面愈合情況Fig.3 Healing situation of the wound 6 months after surgery

3 討論

胃癌傳統(tǒng)治療是以外科手術(shù)為主，尤其早期胃癌首選外科治療，黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌的外科根治術(shù)后5年生存率能達到90.00%以上[2-3]，但術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率分別達43.00%和6.50%[4]，并且破壞了消化道原有的解剖結(jié)構(gòu)和功能，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[5]，對于無遠處和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者來說，這種治療就是一種不必要的過度治療。

ESD技術(shù)是近些年開展起來的有效治療早期胃癌及癌前病變的微創(chuàng)治療方法。評價ESD治療效果的最佳指標為完整切除率、組織學完整治愈切除率、復發(fā)轉(zhuǎn)移率和生存率。CHOI等[6]研究表明，ESD整塊切除率為96.70%、完整治愈切除率為88.30%。TOYONAGA等[7]報道ESD完整切除率為97.10%，3和5年存活率分別為93.40%和88.10%。劉靖正等[8]研究對象中，除3例患者病灶面積過大，采用ESD聯(lián)合EPMR切除外，均是完整切除成功，整塊切除率為98.00%，完整切除率為94.80%，3年總復發(fā)率為2.10%、3年存活率為99.30%。本研究組一次性整塊切除率為99.03%（204/206），有2例術(shù)后病理證實基底有癌腫累及，故一次性完整切除率為98.06%（202/206）。復發(fā)轉(zhuǎn)移與病灶大小、病變形態(tài)、有無潰瘍、浸潤深度和病理類型等有關(guān)。本組5例復發(fā)轉(zhuǎn)移患者中，0-Ⅰ型1例、0-Ⅱa型2例、0-Ⅱa+Ⅱb型1例、0-Ⅱa+Ⅱc型1例，m33例、sm12例，中分化腺癌2例、低分化腺癌2例、黏液腺癌1例，1例病灶過大，未完整切除，3和5年總復發(fā)率分別為3.53%和4.35%，其中原發(fā)病灶2例，再次行ESD治療，病理診斷結(jié)果與原病理結(jié)果一致，1例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移；3和5年生存率分別為97.65%（83/85）和95.65%（44/46），與文獻報道相近[7-8]。ESD與外科手術(shù)治療相比，具有微創(chuàng)、保留原有器官、恢復快、并發(fā)癥少、醫(yī)療費用低和術(shù)后生活質(zhì)量高等諸多優(yōu)點，現(xiàn)已被更多患者所接受。

出血、穿孔是ESD治療常見并發(fā)癥。出血多發(fā)生在術(shù)中或術(shù)后24 h內(nèi)，術(shù)中一旦發(fā)生出血，手術(shù)視野模糊，為尋找出血部位而延長手術(shù)時間，有時盲目止血很容易造成穿孔。為了避免術(shù)中、術(shù)后出血發(fā)生，環(huán)周切開病灶時黏膜層即黏膜下層需要充分切開，如切開不充分，容易發(fā)生出血；反復黏膜下注射有助于預防術(shù)中出血的發(fā)生；在剝離病灶時，如有小血管裸露可行電凝處理，較大血管盡量將其骨骼化，可用熱活檢鉗燒灼；重視術(shù)后創(chuàng)面止血，術(shù)后常規(guī)應用質(zhì)子泵抑制劑等可有效降低遲發(fā)性出血的發(fā)生率。據(jù)報道ESD術(shù)中出血率為4.50%～7.00%[9-13]。OKADA等[14]研究表明，647例次582例胃部ESD治療，發(fā)生遲發(fā)性出血率為4.33%，所有出血均經(jīng)內(nèi)鏡下治療成功，1例輸血治療后好轉(zhuǎn)，無死亡病例。本研究中206例ESD治療患者術(shù)中無內(nèi)鏡無法控制的大出血發(fā)生，術(shù)后遲發(fā)性出血3.40%（7/206，包括賁門3例，胃體3例，胃角1例），多發(fā)生在24 h以后，其中1例發(fā)生在術(shù)后第8天，均內(nèi)鏡下止血成功，未經(jīng)外科手術(shù)治療。穿孔常發(fā)生在手術(shù)操作過程中，與病變部位、病灶大小、有無潰瘍和術(shù)者技術(shù)熟練程度等有關(guān)[15]。術(shù)前充分評估病灶浸潤深度，術(shù)中不宜注氣過多和電凝過度。有研究報道，術(shù)中穿孔和遲發(fā)性穿孔的發(fā)生率分別為1.20%～5.20%和0.00%～15.60%[16]。本組術(shù)中發(fā)生穿孔的發(fā)生率為2.43%（5/206，包括賁門胃底2例，胃體3例），均予鈦夾夾閉，術(shù)后經(jīng)禁食、胃腸減壓、補液、抗炎及抑酸等對癥治療后痊愈出院。ESD治療早期胃癌發(fā)生消化道狹窄較少見，通常多發(fā)生在賁門胃底病灶切除或病變超過幽門者。本組術(shù)后出現(xiàn)賁門狹窄2例（0.97%），經(jīng)球囊擴張2或3次后好轉(zhuǎn)。

綜上所述，ESD治療早期胃癌和癌前病變技術(shù)已成熟，很大程度上避免了傳統(tǒng)外科手術(shù)治療。真正實現(xiàn)了安全、合理、簡便、有效、微創(chuàng)的治療理念，既節(jié)約了醫(yī)療資源，又減輕了患者的經(jīng)濟負擔。因此，ESD已成為治療早期胃癌和癌前病變的主要方法之一。但是ESD治療仍存在出血、穿孔等嚴重并發(fā)癥，個別病灶會復發(fā)和轉(zhuǎn)移，所以術(shù)前應利用染色內(nèi)鏡（包括電子染色、美籃等化學染色）、ME、超聲內(nèi)鏡和CT等檢查手段結(jié)合活檢病理情況對病變的范圍、浸潤深度、病變分化程度、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移進行評估[16]，嚴格掌握適應證，必要時采取相應防范措施。筆者認為對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和黏膜下層浸潤的早期胃癌及胃高級別上皮內(nèi)瘤變患者，在內(nèi)鏡設(shè)備完善的條件下，可采用ESD治療。