馬瑩

摘 要：隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性，而且耐藥水平越來(lái)越高。細(xì)菌的耐藥性呈現(xiàn)全球發(fā)展趨勢(shì)，嚴(yán)重危害著人類的身體健康。

關(guān)鍵詞：抗生素；耐藥性；細(xì)菌

Abstract：With the wide apply of antibacterial， more and more bacteria appear the resistance， and the level of resistance is much more highly. The resistance has a development trend towards all over the world， which seriously endangers the health of the human being.

Keywords：antibiotics； resistance； bacteria

1 前言

自弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)，人類研制、開(kāi)發(fā)了多種抗菌藥物，成功地控制和治療了由細(xì)菌引起的感染性疾病。抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用使人類的平均壽命延長(zhǎng)了15年以上，尤其是抗生素的發(fā)現(xiàn)。在應(yīng)用的早期，幾乎所有的細(xì)菌感染性疾病都能很容易地治愈[1]。

但是，由于廣譜抗菌藥物的濫用、細(xì)菌間耐藥基因的轉(zhuǎn)移，以及其它一些原因造成的細(xì)菌耐藥性，給人類又造成了新的災(zāi)難。細(xì)菌的耐藥性成為感染性疾病治療中的難題。

2 細(xì)菌耐藥性的定義及分類

細(xì)菌耐藥性是指細(xì)菌對(duì)抗菌藥物表現(xiàn)出的抵抗特性，有天然耐藥性和獲得性耐藥性之分。

天然耐藥性是指細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物表現(xiàn)出的先天性不敏感，由細(xì)菌自身生物學(xué)特性所決定。獲得性耐藥性是指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物由本來(lái)的敏感狀態(tài)自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)槟褪軤顟B(tài)的特性，這種轉(zhuǎn)變與細(xì)菌本身的生物學(xué)特性沒(méi)有必然的聯(lián)系，而是受環(huán)境中藥物選擇性壓力的作用所致[2]。

3 細(xì)菌耐藥性的形成機(jī)制

細(xì)菌耐藥性的形成，是涉及諸多因素的復(fù)雜過(guò)程，有細(xì)菌本身固有的因素，更多的則是抗生素的廣泛使用，使細(xì)菌在強(qiáng)大的抗生素選擇壓力下，后天逐步形成了能夠穩(wěn)定遺傳的耐藥特性。

細(xì)菌耐藥性主要是由位于該細(xì)菌染色體上的耐藥基因造成的，并且代代相傳，具有典型的種屬特異性。

3.1 自發(fā)性基因突變

由于藥物環(huán)境的作用或其它刺激，導(dǎo)致細(xì)菌與藥物作用靶點(diǎn)、或與藥物通透性相關(guān)的編碼基因發(fā)生突變，使藥物作用靶位的蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。藥物進(jìn)入菌體后，由于不能識(shí)別這些靶位，進(jìn)而不能影響細(xì)菌的正常繁殖，且不能發(fā)揮對(duì)細(xì)菌的殺傷作用而產(chǎn)生耐藥。這種控制作用靶點(diǎn)的基因發(fā)生改變多為點(diǎn)突變，即基因內(nèi)核苷酸發(fā)生改變，從而使蛋白質(zhì)的多肽鏈中的氨基酸發(fā)生變化[3]。

3.2 耐藥基因的摻入

耐藥基因的摻入就是細(xì)菌獲得與耐藥性相關(guān)的新基因。為防御抗生素的破壞，細(xì)菌常從附近其它細(xì)菌細(xì)胞中攝取耐藥基因。耐藥基因可以存在于細(xì)菌染色體，也可以由耐藥質(zhì)粒攜帶。耐藥基因還可嵌入轉(zhuǎn)座子中，長(zhǎng)期在藥物環(huán)境下獲得生存的菌株（自發(fā)突變）產(chǎn)生耐藥基因后轉(zhuǎn)變?yōu)槟退幘?，耐藥菌在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中，以質(zhì)粒傳遞或轉(zhuǎn)座子的形式不斷將耐藥基因傳給其它菌株[3]。

在自然界中，質(zhì)粒在細(xì)菌中的傳遞、甚至超越種間限制的傳遞。耐藥質(zhì)粒主要以細(xì)菌的接合方式在細(xì)菌間穿梭而將耐藥性傳播。耐藥菌死亡后所釋放出的耐藥基因，在合適的條件下也可以很容易地被另一個(gè)細(xì)菌"拾起"而獲得耐藥性[6]。

4 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的原因

細(xì)菌耐藥性是微生物對(duì)抗菌藥物的一種自然反應(yīng)。這種耐藥性可能與整個(gè)種的固有特性有關(guān)，也可能出現(xiàn)在正常敏感菌種內(nèi)，通過(guò)變異或者基因轉(zhuǎn)移而獲得。細(xì)菌自身繁殖能力極強(qiáng)，它們不但能將自身耐藥基因傳遞給其子代菌株，也能將其傳遞給其它細(xì)菌。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，對(duì)每一種新藥的耐藥現(xiàn)象逐漸增加是自然界的普遍規(guī)律[7]。

5 細(xì)菌耐藥性的控制

細(xì)菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性是其在不利環(huán)境下延續(xù)生命活動(dòng)所做出的本能反應(yīng)，只要藥物威脅存在，它就會(huì)本能地產(chǎn)生，是一個(gè)不可避免的自然現(xiàn)象，絕不可能被徹底消除，但并不是說(shuō)人類就束手無(wú)策，依據(jù)其產(chǎn)生機(jī)制，仍可以采取有效措施加以控制。

（1）應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性問(wèn)題的嚴(yán)重性和緊迫性有清醒的認(rèn)識(shí)并予以高度重視。

（2）改善生態(tài)環(huán)境，治理醫(yī)療環(huán)境，減少交叉污染，控制細(xì)菌感染的發(fā)生。

（3）加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)，正確使用抗菌藥物。另外，聯(lián)合用藥和交替用藥也是臨床上減少耐藥菌產(chǎn)生的有效方法。

（4）利用微生態(tài)間的自然競(jìng)爭(zhēng)規(guī)律，保護(hù)和促進(jìn)非致病菌，使其在數(shù)量上占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，從而抑制病原菌和耐藥菌的生長(zhǎng)[5]。

（5）依據(jù)耐藥機(jī)制，加大開(kāi)發(fā)不易形成耐藥性的新藥以及對(duì)已產(chǎn)生耐藥性的藥物進(jìn)行改造[5]。

（6）研究耐藥性抑制劑。耐藥性抑制劑是能夠有效抑制細(xì)菌、癌細(xì)胞的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，阻止藥物外排，從而消除多重耐藥性的一類物質(zhì)。抑制劑與抗感染藥物或抗癌藥物合并應(yīng)用，不但能夠迅速恢復(fù)這些藥物對(duì)細(xì)菌或癌細(xì)胞的抑殺作用，而且可以使細(xì)菌和癌細(xì)胞在藥物環(huán)境中不被誘導(dǎo)耐藥[5]。在抗感染和抗癌治療藥物研究中顯示了極大的應(yīng)用潛力和良好前景，在國(guó)際上越來(lái)越受到重視。

6 研究細(xì)菌耐藥性的意義及展望

耐藥菌不僅使抗菌藥物療效減弱，病程延長(zhǎng)，治療費(fèi)用增加，有時(shí)還引起并發(fā)癥，甚至?xí)箍咕幬锸ク熜В瑢?dǎo)致病人死亡率升高。

有效控制耐藥菌的蔓延，減少耐藥菌帶來(lái)的危害，最主要的也是唯一的方法就是研究細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)制，闡明耐藥的起因、分子基礎(chǔ)以及細(xì)菌使藥物失去作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用方式等[7]。

研究耐藥機(jī)制可以達(dá)到兩個(gè)目的：一是用于耐藥性的防治，可以指導(dǎo)臨床合理用藥，選擇敏感性最高，抑殺能力最強(qiáng)的藥物，采用合適的劑量和用藥途徑，避免使用不必要的非敏感藥物導(dǎo)致的延誤治療進(jìn)程，增加治療費(fèi)用，誘導(dǎo)新的耐藥菌的產(chǎn)生；二是可以針對(duì)不同的耐藥機(jī)制，尋找、開(kāi)發(fā)新的不易產(chǎn)生耐藥性的抗菌藥物或改造已產(chǎn)生耐藥性的抗菌藥物，以此有效地控制耐藥菌感染[4]。

開(kāi)發(fā)臨床有實(shí)用價(jià)值的耐藥性抑制劑，使那些已使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的抗菌藥物，再次成為對(duì)耐藥性細(xì)菌能夠有效抑殺的優(yōu)秀的臨床藥物。

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