徐昭宇

（浙江省麗水市人民醫(yī)院 泌尿外科，浙江 麗水 323000）

早期診斷膀胱癌具有重要意義，近年來(lái)各種腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤診治中的作用越來(lái)越受到關(guān)注[1]。胰島素樣生長(zhǎng)因子家族（insulin-like growth factor family, IGFs）與胰島素相似，與細(xì)胞的分化、增殖、凋亡關(guān)系密切，在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[2]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ（insulin-like growth factor-Ⅰ, IGF-Ⅰ）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein-3, IGFBP-3）是IGFs家族成員之一，在多種惡性腫瘤中發(fā)揮作用[3-4]。但I(xiàn)GF-Ⅰ和IGFBP-3在膀胱癌中的表達(dá)和作用尚不十分清楚。本文對(duì)膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平進(jìn)行研究，探討其在膀胱癌診斷中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月-2017年12月在浙江省麗水市人民醫(yī)院行手術(shù)治療的膀胱癌患者200例作為膀胱癌組，同期健康體檢者200例作為對(duì)照組。其中，膀胱癌患者年齡（71.42±6.53）歲；男性117例，女性83例；低級(jí)別膀胱癌患者119例，高級(jí)別膀胱癌患者81例（膀胱癌分級(jí)參照WHO2004分級(jí)：低級(jí)別膀胱癌指低分級(jí)乳頭狀尿路上皮癌，高級(jí)別指高分級(jí)乳頭狀尿路上皮癌）；肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者61例，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者139例；臨床分級(jí)：Ta級(jí)61例，T1級(jí)54例，T2級(jí)31例，T3級(jí)34例，T4級(jí)20例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移63例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移127例。對(duì)照組年齡（70.72±6.53）歲；男性110例，女性90例。兩組患者年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 膀胱癌患者均為首次診斷患者，經(jīng)病理證實(shí)為膀胱癌，行手術(shù)治療，手術(shù)治療前未進(jìn)行放化療等其他治療，膀胱癌為原發(fā)灶。對(duì)照組無(wú)膀胱相關(guān)疾病。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他部位惡性腫瘤者，高血壓、糖尿病等代謝性疾病，心、肝、腎等重要臟器疾病，資料不全。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 膀胱癌患者于術(shù)前及術(shù)后3 d（考慮術(shù)后2 d機(jī)體受手術(shù)和麻醉干擾大，因此選擇術(shù)后3 d的血液標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)測(cè)定）空腹抽取外周靜脈血4 ml。健康體檢者體檢當(dāng)日抽取空腹外周靜脈血4 ml，3 000 r/min離心30 min，取上清液備用。

1.2.2 血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平測(cè)定 采用Immulite 2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀和配套試劑（美國(guó)西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品上海有限公司）測(cè)定血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較

膀胱癌組與對(duì)照組患者術(shù)前血清 IGF-Ⅰ、IGFBP-3、IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），膀胱癌組血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平低于對(duì)照組，IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值高于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

2.2 膀胱癌患者手術(shù)前后血清 IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較

膀胱癌患者手術(shù)前后血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3、IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平高于術(shù)前，IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值低于術(shù)前。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者術(shù)前血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較（n =200，±s）

表1 兩組患者術(shù)前血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較（n =200，±s）

組別 IGF-Ⅰ/（ng/ml） IGFBP-3/（μg/ml） IGF- Ⅰ /IGFBP-3比值膀胱癌組 134.18±61.24 2.78±1.17 47.77±14.14對(duì)照組 202.61±74.46 4.85±1.81 42.11±12.28 t值 10.038 13.583 4.274 P值 0.000 0.000 0.000

表2 膀胱癌患者手術(shù)前后血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較 （n =200，±s）

表2 膀胱癌患者手術(shù)前后血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較 （n =200，±s）

時(shí)間 IGF-Ⅰ/（ng/ml） IGFBP-3/（μg/ml） IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值術(shù)前 134.49±61.32 2.74±1.31 47.68±14.24術(shù)后 184.61±68.53 4.35±1.42 43.61±13.22差值 -50.12±14.44 -1.61±0.37 4.07±0.74 t值 49.086 61.537 77.782 P值 0.000 0.000 0.000

2.3 高、低級(jí)別膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較

高、低級(jí)別膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），低級(jí)別膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平高于高級(jí)別。高、低級(jí)別膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 高、低級(jí)別膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較 （±s）

表3 高、低級(jí)別膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較 （±s）

IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值低級(jí)別（n =119） 169.64±63.15 3.35±1.28 53.77±11.42高級(jí)別（n =81） 127.43±53.22 2.42±1.33 51.49±11.64 t值 4.938 4.965 1.377 P值 0.000 0.000 0.170組別 IGF-Ⅰ/（ng/ml）IGFBP-3/（μg/ml）

2.4 肌層浸潤(rùn)性與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較

肌層浸潤(rùn)性與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平低于非肌層浸潤(rùn)性。肌層浸潤(rùn)性與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 不同TNM分期膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較

Ta～T2期與T3、T4期膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），T3、T4期患者血清 IGF- Ⅰ、IGFBP-3水平低于Ta～T2期。Ta～T2期與T3、T4期膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表4 肌層浸潤(rùn)性與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較 （±s）

表4 肌層浸潤(rùn)性與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較 （±s）

IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值肌層浸潤(rùn)性（n =61） 124.22±58.64 2.38±1.21 51.46±12.11組別 IGF-Ⅰ/（ng/ml）IGFBP-3/（μg/ml）非肌層浸潤(rùn)性（n =139） 174.41±66.57 3.22±1.42 54.79±12.52 t值 5.085 4.022 1.749 P值 0.000 0.000 0.082

表5 不同TNM分期膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較 （±s）

表5 不同TNM分期膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較 （±s）

IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值Ta～T2期（n =146） 166.72±65.43 3.41±1.42 48.89±11.37組別 IGF-Ⅰ/（ng/ml）IGFBP-3/（μg/ml）T3、T4 期（n =54） 118.37±55.42 2.34±1.15 50.59±11.73 t值 4.826 4.965 0.931 P值 0.000 0.000 0.353

2.6 有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較

有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較 （±s）

表6 有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比較 （±s）

IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（n =63） 119.36±56.35 2.25±1.14 53.05±11.64組別 IGF-Ⅰ/（ng/ml）IGFBP-3/（μg/ml）無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（n =137） 169.37±66.57 3.27±1.35 51.80±12.23 t值 5.170 5.203 0.682 P值 0.000 0.000 0.496

3 討論

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是細(xì)胞周期失控的結(jié)果，也是細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡失控的結(jié)果。胰島素作為一種生長(zhǎng)因子，可通過(guò)刺激活化有絲分裂蛋白激酶通道，促進(jìn)DNA的合成，從而引起細(xì)胞的增生。胰島素樣生長(zhǎng)因子軸在細(xì)胞增殖和凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[5-6]，IGFs由胰島素生長(zhǎng)因子、胰島素生長(zhǎng)因子受體和6個(gè)高親和結(jié)合蛋白等組成，胰島素生長(zhǎng)因子包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，胰島素生長(zhǎng)因子受體有IGF-ⅠR和IGF-ⅡR，6個(gè)高親和結(jié)合蛋 白 為 IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5、IGFBP-6[7]。IGF-Ⅰ可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，是重要的促有絲分裂因子。IGF-Ⅰ與其受體結(jié)合，通過(guò)旁分泌和自分泌發(fā)揮作用[8]。IGFBP-3具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，可以于IGF-Ⅰ受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞局部IGF-Ⅰ濃度[9]。因此IGF-Ⅰ、IGFBP-3及其比值在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

IGF-Ⅰ在惡性腫瘤的作用已被證實(shí)，但多數(shù)研究為組織中表達(dá)水平的研究[10]。韓娜娜等[11]研究宮頸癌組織中IGF-Ⅰ的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織中IGF-Ⅰ表達(dá)升高，考慮與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。吳小利等[12]對(duì)IGF-Ⅰ與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者血清IGF-Ⅰ水平下降，T4期IGF-Ⅰ水平低于T1～T3期水平，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組結(jié)直腸癌患者血清IGF-Ⅰ水平低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，提示IGF-Ⅰ與結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期有關(guān)。安媛等[13]對(duì)卵巢癌組織中IGF-Ⅰ表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中IGF-Ⅰ表達(dá)水平升高，卵巢癌組織分化越差、病期越晚，IGF-Ⅰ表達(dá)水平越高，術(shù)后有卵巢癌參與病灶者IGF-Ⅰ表達(dá)升高。本研究發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ水平降低，高級(jí)別膀胱癌血清IGF-Ⅰ水平低于低級(jí)別膀胱癌，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌血清IGF-Ⅰ水平低于非肌層浸潤(rùn)性，T3、T4期患者血清IGF-Ⅰ水平低于Ta～T2期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清IGF-Ⅰ水平低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，呈現(xiàn)出腫瘤惡性程度越高，IGF-Ⅰ水平越低的趨勢(shì)。分析其原因?yàn)檠錓GF-Ⅰ水平與膀胱癌關(guān)系密切，參與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展。

IGFBP-3與惡性腫瘤的關(guān)系也被證實(shí)[14]。鄧丹等[15]對(duì)胃癌患者血清IGFBP-3水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清IGFBP-3水平降低，血清IGFBP-3水平與胃癌的分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。姚一帆等[16]對(duì)肝癌早期復(fù)發(fā)患者血清IGFBP-3的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肝癌患者血清IGFBP-3水平下降，術(shù)前低IGFBP-3水平是肝癌早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者血清IGFBP-3水平降低，高級(jí)別膀胱癌患者血清IGFBP-3水平低于低級(jí)別膀胱癌，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者血清IGFBP-3水平低于非肌層浸潤(rùn)性，T3、T4期患者血清IGFBP-3水平低于Ta～T2期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清IGFBP-3水平低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。分析其原因?yàn)檠錓GFBP-3水平與膀胱癌關(guān)系密切，參與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展。高級(jí)別與低級(jí)別、肌層浸潤(rùn)性與非肌層浸潤(rùn)性、T3、T4期與Ta～T2期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值無(wú)差異，考慮可能與病例數(shù)偏少有關(guān)。

IGF-Ⅰ和IGFBP-3參與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展，其機(jī)制可能為IGFBP-3與循環(huán)中的IGF-Ⅰ結(jié)合形成復(fù)合物，導(dǎo)致IGF-Ⅰ失活，阻斷IGF-Ⅰ與其受體結(jié)合后對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制作用；IGFBP-3還可通過(guò)與其膜相關(guān)受體結(jié)合，發(fā)揮非依賴IGF-Ⅰ的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。

綜上所述，IGF-Ⅰ和IGFBP-3參與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展，監(jiān)測(cè)血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平對(duì)膀胱癌的診療具有重要價(jià)值。