陳 靜 朱玲娜

塞來昔布屬于非甾體抗炎藥（NSAIDs），是第一個應用于臨床的選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，能夠阻止花生四烯酸（AA）轉化為前列腺素（PGs）和血栓素A2（TXA2），進而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風濕作用[1]，臨床上常用于治療骨關節(jié)炎（osteoarthritis,OA）、類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）和強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS），其胃腸道不良反應的發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs類藥物低[2]。一項納入4個隨機對照試驗（RCT）包括2931例患者使用塞來昔布治療OA和RA的Meta分析結果顯示，其胃腸道反應類似于安慰劑[3]。隨著我國人口老年化趨勢加劇，塞來昔布的臨床用量也在不斷增加，本研究通過對某三級甲等醫(yī)院門診患者使用塞來昔布的情況進行回顧性分析，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS系統(tǒng)）收集蚌埠市第三人民醫(yī)院2017年1—12月收治的使用塞來昔布的698例門診患者的臨床資料。

1.2 方法記錄所有患者的性別、年齡、就診科室及合并疾病等信息。運用Excel軟件對以上數(shù)據(jù)建立相關表格并進行統(tǒng)計，查閱塞來昔布藥品說明書、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》（2010年版）和《新編藥物學》（第17版），通過檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）相關文獻，對塞來昔布的適應證、用法用量和聯(lián)合用藥情況進行分析。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布使用塞來昔布的698例患者中男336例（48.1%），女362例（51.9%），年齡 15～93歲，平均（63.3±19.0）歲，具體情況見表1。

表1 使用塞來昔布患者性別與年齡分布

2.2 患者合并疾病情況處方提示有81例（11.6%）患者合并其他疾病，包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病29例、胃炎21例、高血壓20例、糖尿病11例。

2.3 患者就診科室分布情況開具塞來昔布處方最多的科室為骨科，其次為干部內科和血液風濕科。具體情況見表2。

表2 患者就診科室分布

2.4 適應證和用法用量塞來昔布主要用于治療OA，其次為 AP，用法皆是飯后口服，給藥方式以每次0.2 g、每日2次最常見。具體情況見表3。

2.5 聯(lián)合用藥情況處方提示有281例（40.2%）患者聯(lián)合使用了其他藥物，最多見的為氨基葡萄糖（52例），其次為邁之靈（46例）和吡羅昔康貼片（27例），聯(lián)合使用質子泵抑制劑（PPIs）33例（包括奧美拉唑21例和雷貝拉唑12例），其他可能與塞來昔布會發(fā)生相互作用的合并用藥包括雙氯芬酸鈉（8例）、阿司匹林（6例）、替米沙坦（6例）、纈沙坦（3例）、美托洛爾（2例）、硝苯地平（1例）、培哚普利（1例）。

3 討論

本研究結果顯示，該院使用塞來昔布人群中18歲以下患者僅有5例（0.7%），Sobel等[4]的研究表明塞來昔布應于治療幼年特發(fā)性關節(jié)炎（JIA）獲得的效益大于風險，但鑒于未成年人的藥代動力學與成年人的差異較大，應注意調整劑量[5]。英國國立臨床規(guī)范研究所（NICE）建議塞來昔布應用于65歲以上患者，而對于發(fā)生心血管不良事件風險較高的75歲以上患者，也應謹慎使用。此外，合并其他疾病患者在使用塞來昔布時需注意，該藥品說明書中提示塞來昔布禁用于治療冠狀動脈搭橋手術（CABG）圍術期疼痛，而美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認為所有NSAIDs禁用于CABG術后患者，因其有引起心血管不良事件的風險[6]，歐洲藥品管理局（EMA）建議選擇性COX-2抑制劑禁用于缺血性心肌病和腦卒中患者，慎用于有高脂血癥、糖尿病、高血壓、吸煙或外周動脈疾病的患者[7]。

表3 塞來昔布適應證及用法用量

由表3可知，塞來昔布主要用于治療OA、AP、RA和AS，因此就診科室以骨科為主，另有37例診斷為“待查”患者使用了塞來昔布，診斷未明確就使用NSAIDs可能掩蓋癥狀而致病情延誤，屬于不合理用藥。研究發(fā)現(xiàn)，3.7%的前列腺炎患者使用了塞來昔布，目前藥品說明書無此適應證。魏山尊等[8]的研究表明，鹽酸坦索羅辛（α-受體阻滯劑）聯(lián)合使用塞來昔布能夠緩解恥骨直腸肌痙攣，有效提高Ⅲb型前列腺炎的治療效果，緩解患者盆底疼痛不適，進而改善其生命質量。余克勤等[9]的研究提示，聯(lián)合應用塞來昔布治療經尿道前列腺術后膀胱痙攣的效果優(yōu)于單用托特羅定（M受體拮抗劑）。另有學者認為，塞來昔布治療ⅢA型慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征（CP/CPPS-ⅢA）安全有效，推薦劑量為每次200 mg、每日2次[10]，并且《前列腺炎診斷治療指南》已將其納入。故此類處方有循證醫(yī)學支持，雖屬超說明書用藥，但也非不合理使用。此外，本研究中15例癌癥患者使用塞來昔布，NSAIDs是癌痛三階梯治療中第一階梯用藥以及第二、三階梯輔助用藥，李泓錫和姚鵬[11]分析指出聯(lián)合應用NSAIDs可以增強阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物用量，并且能夠誘導腫瘤細胞凋亡，且 Jendrossek[12]的研究也表明塞來昔布可通過促進線粒體凋亡誘導腫瘤細胞凋亡，具有一定抗腫瘤作用。

FDA強調，長期或大劑量使用塞來昔布可誘發(fā)嚴重血栓性心血管事件，故應根據(jù)具體治療目標，使用最低有效劑量在最短時間內治愈疾病[1]。藥品說明書中推薦治療OA的劑量為每天200 mg，而本研究中79.2%的OA患者使用塞來昔布的日劑量超過200 mg，Stengaard-Pedersen等[13]的研究表明OA患者每天使用200 mg塞來昔布即可有效改善癥狀，增加劑量無明顯作用。另有5例患者使用劑量超過每天600 mg，塞來昔布具有天花板效應，即增加藥物劑量其效果無明顯變化，而不良反應明顯增大，Solomon等[14]在一項交叉實驗安全性分析研究中指出塞來昔布的使用劑量與不良反應顯著相關，因此臨床醫(yī)師在治療過程中應權衡利弊，謹慎使用高劑量塞來昔布。

本研究結果顯示，該院門診塞來昔布聯(lián)合應用最多的為氨基葡萄糖，其是一種可改造關節(jié)軟骨結構和具有抗炎作用的蛋白多糖[15]。李明輝等[16]通過隨機對照研究表明，中度膝骨關節(jié)炎患者采用氨基葡萄糖聯(lián)合塞來昔布治療可有效改善臨床癥狀，而對于重度膝骨關節(jié)炎則無效，提示醫(yī)師在診斷時應注意鑒別。46例（6.6%）患者聯(lián)合使用邁之靈，可能與患者就診科室涉及適應證相關。但有27例患者聯(lián)合應用吡羅昔康貼，8例患者聯(lián)合使用雙氯芬酸鈉，二者皆屬于NSAIDs，而我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2008年頒布的《關于修訂非甾體抗炎藥處方藥說明書的通知》中明確闡述：“避免與其他NSAIDs聯(lián)合使用，包括選擇性COX-2抑制劑”。吡羅昔康貼雖屬于透皮控釋劑，直接作用于患處，血藥濃度低而不會產生胃腸道不良反應[17]，但與塞來昔布聯(lián)合使用仍值得商榷，而塞來昔布聯(lián)合雙氯芬酸鈉使用屬于不適宜聯(lián)合用藥。另有 6例聯(lián)合使用小劑量阿司匹林預防血栓的心血管疾病患者，Ruzov等[18]基于藥動-藥效學（PKPD）模型分析指出推薦治療量的塞來昔布在一定程度上可影響體內阿司匹林抑制血小板集聚作用，且由于COX-2參與消化道潰瘍愈合，二者聯(lián)用會增加消化道出血發(fā)生風險。本研究結果顯示，有33例（4.7%）患者使用塞來昔布同時合并應用PPIs，Scheiman等[19]進行了一項雙盲、對照、隨機、多中心研究，結果表明選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合 PPIs組相比單用選擇性 COX-2抑制劑組，可減少胃潰瘍發(fā)生風險，故對于有胃腸道反應危險因素的患者時可考慮聯(lián)合聯(lián)用。塞來昔布主要經肝臟細胞色素P450 2C9代謝，為P450 2D6抑制劑，此外藥品說明書還提示NSAIDs會減弱血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ拮抗劑（ARB）抗高血壓作用。本研究中，塞來昔布聯(lián)合使用硝苯地平（P450 2C9抑制劑）1例、美托洛爾（經P450 2D6代謝）2例、ACEI（培哚普利）1例和ARB 9例（替米沙坦6例和纈沙坦3例），這些聯(lián)合用藥情況要充分考慮到藥物間的相互作用，有研究表明，塞來昔布聯(lián)合ACEI或ARB可考慮適當增加ACEI或ARB劑量[5]。

綜上所述，該院門診塞來昔布的使用基本合理，但隨著其廣泛應用，各種問題也日益凸顯，其中包括用藥劑量、聯(lián)合用藥等問題。臨床醫(yī)師應嚴格掌握其適應證、禁忌證以及其他需要關注的信息，藥師應加強對此類處方的審核力度，與醫(yī)師及時溝通，用藥前需告知患者塞來昔布可能導致的不良反應，并囑咐患者注意自我監(jiān)測，建議用藥后定期檢測肝、腎功能和血壓，另外還應及時開展各項用藥監(jiān)測工作，保障患者用藥安全合理。