王忠濤，王燕，何紅月，馬允東，李欣

(海南省婦幼保健院，?？?70206)

呼吸暫停是新生兒科最常見的危急癥，多發(fā)于呼吸中樞發(fā)育不成熟的早產(chǎn)兒[1]。當呼吸暫停發(fā)作時，臨床表現(xiàn)為發(fā)紺、心動過緩、肌張力減低等癥狀[2]，若不及時治療，可能導致心肺腦等臟器后遺癥，甚至猝死。除保暖、觸覺刺激、經(jīng)鼻通氣氧療等基礎(chǔ)處理外，臨床還采取藥物治療措施控制呼吸暫停發(fā)作。以往常用氨茶堿治療呼吸暫停，它通過興奮呼吸中樞作用，促進交感神經(jīng)遞質(zhì)分泌，糾正膈肌收縮無力，改善呼吸功能，以減少呼吸暫停發(fā)作，但其治療量和中毒量相近，稍有失誤易引發(fā)較嚴重的不良反應，故具有一定的臨床局限性。國內(nèi)外已逐漸用咖啡因取代氨茶堿，咖啡因治療呼吸暫停的療效已得到證實和肯定[3]，但在使用劑量方面，尚無定論。本研究對比分析了不同劑量咖啡因控制呼吸暫停的效果，探討其用于新生兒呼吸暫停的最佳劑量?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年7月～2016年12月在本院治療的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒120例。納入標準：①孕周28～33周；②符合邵肖梅等編著的《實用新生兒學》相關(guān)診斷標準[4]：呼吸暫停>20 s，心率減慢(<100次/min)，伴紫紺、肌張力減低；③每日發(fā)作≥3次或6 h內(nèi)發(fā)作2次。排除標準：①非原發(fā)性呼吸暫停；②合并濕肺、吸入性肺炎；③先天性畸形、發(fā)育異常；④遺傳代謝性疾??；⑤缺氧缺血性腦?。虎尬纯刂频臄⊙』蛐菘?；⑦對咖啡因藥物過敏；⑧家屬不愿配合治療。隨機分成2組，觀察組60例，男39例、女21例，胎齡(29.7±2.2)周，日齡(1.3±0.5)d，出生體質(zhì)量(1 350±418)g，胸片新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)分期Ⅱ級17例、Ⅲ級28例、Ⅳ級15例，產(chǎn)前激素使用35例(58.33%)、母絨毛膜羊膜炎10例(16.67%)。對照組60例，男37例、女23例，胎齡(29.8±2.1)周，日齡(1.2±0.5)d，出生體質(zhì)量(1 364±407)g，胸片NRDS分期Ⅱ級18例、Ⅲ級26例、Ⅳ級16例，產(chǎn)前激素使用33例(55.00%)、母絨毛膜羊膜炎9例(15.00%)。兩組的基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,家屬簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 觀察組、對照組均維持保暖、心電監(jiān)測、血氣分析、限制熱卡攝入等一般治療，首次出現(xiàn)呼吸暫停時，予以及時彈足底、托背等觸覺刺激，保持呼吸道通暢、氧療。觀察組枸櫞酸咖啡因負荷量20 mg/kg溶于2 mL生理鹽水，靜脈滴注30 min，維持劑量10 mg/(kg·d)，1次/d。對照組枸櫞酸咖啡因的負荷量與觀察組一致，但維持劑量改為5 mg/(kg·d)，1次/d。觀察組、對照組均糾正至胎齡34周時停藥；若34周后還會出現(xiàn)呼吸暫停，則繼續(xù)用藥至呼吸暫停癥狀消失后1周。當滿足全腸道喂養(yǎng)條件時，可由靜脈滴注改為口服，用藥劑量不變。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 治療3 d時，根據(jù)患兒癥狀改善情況，判定臨床療效：顯效為用藥1 d后，呼吸暫停無發(fā)作，心率及面色正常；有效為用藥2 d后，呼吸暫停無發(fā)作，心率逐漸恢復正常、紫紺好轉(zhuǎn)；無效為用藥2 d后，呼吸暫停仍持續(xù)發(fā)作，心率減慢無改善，伴紫紺。總有效=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血漿β內(nèi)啡肽(β-EP)水平 治療前及治療3 d時，采集空腹靜脈血2 mL，采用放射免疫法行血漿β-EP水平檢測，使用儀器為SN-682型放射免疫γ計數(shù)儀(上海核所日環(huán)光電儀器有限公司)。

1.3.3 呼吸暫停評分 評價治療1～3 d后兩組呼吸暫停發(fā)生次數(shù)、呼吸暫停評分及癥狀消失時間，呼吸暫停評分標準[5]：Ⅰ級(計1分)，偶有呼吸暫停發(fā)作，可自行恢復；Ⅱ級(計2分)，有呼吸暫停發(fā)作，但不能自行恢復，應借助氧氣鼻前刺激；Ⅲ級(計3分)，有呼吸暫停發(fā)作，氧氣鼻前刺激仍無效，需進行足底、托背等觸覺刺激；Ⅳ級(計4分)，有呼吸暫停發(fā)作，觸覺刺激仍無效，需使用復蘇面罩加壓給氧。

1.3.4 呼吸機使用情況 監(jiān)測吸入最高氣道峰壓(PIP)、最高呼氣末正壓(PEEP)、最高氧濃度(FiO2)等呼吸機相關(guān)參數(shù)變化，記錄帶管時間及拔管后再次出現(xiàn)呼吸暫停時間。

1.3.5 并發(fā)癥 觀察兩組出現(xiàn)心動過速、高血糖、低血鉀、煩躁不安、喂養(yǎng)不耐受等不良反應情況及呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組顯效31例、有效26例、無效3例、總有效率95.00%，對照組分別為29、27、4例及93.33%，兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組血漿β-EP水平比較 治療前，觀察組、對照組血漿β-EP水平分別為(322.5±41.6)、(319.7±43.2)ng/L，治療后觀察組、對照組分別為(137.4±15.6)、(135.8±17.3)ng/L，兩組治療后血漿β-EP水平均較治療前降低(P均<0.05)，兩組治療后組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 兩組呼吸暫停發(fā)生情況比較 觀察組治療1～3 d的呼吸暫停發(fā)生次數(shù)、呼吸暫停評分均少于對照組(P均<0.05)。觀察組、對照組癥狀消失時間分別為(5.3±2.2)、(6.8±2.3)d，觀察組癥狀消失時間短于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療1～3 d呼吸暫停發(fā)生次數(shù)、呼吸暫停

2.4 兩組呼吸機使用情況比較 觀察組最高PIP、最高FiO2均低于對照組，帶管時間少于對照組，拔管后再次出現(xiàn)呼吸暫停時間比對照組延遲(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組呼吸機相關(guān)參數(shù)、插管時間及拔管后再次出現(xiàn)呼吸暫停時間比較

2.5 兩組并發(fā)癥比較 觀察組出現(xiàn)心動過速10例、高血糖3例、低血鉀7例、煩躁不安5例、喂養(yǎng)不耐受3例、呼吸機相關(guān)性肺炎13例，對照組分別為8、2、5、6、2、23例，觀察組呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，兩組心動過速、低血鉀、煩躁不安等并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

3 討論

咖啡因是三甲基黃嘌呤類藥物[6]，具有脂溶性好、生物利用度高、起效快、半衰期長等優(yōu)點，是國外治療呼吸暫停的首選藥物[7]，于2013年10月被引入國內(nèi)?？Х纫?qū)χ袠猩窠?jīng)有廣泛興奮作用，既可以刺激延髓呼吸中樞，提高化學感受器對CO2和O2的敏感性[8,9]，改善呼吸肌功能；還可興奮血管運動中樞，舒張支氣管平滑肌，降低氣道阻力，增加通氣量，緩解缺氧癥狀；此外，咖啡因還能促進兒茶酚胺分泌[10]，加強心臟輸出功能。雖然咖啡因治療呼吸暫停的療效基本明確，但其用于新生患兒的最佳劑量仍存在爭議。

有研究認為，新生患兒尤其是早產(chǎn)兒的耐受性差，小劑量為宜；也有研究認為，咖啡因脂溶性好、半衰期長[11]，安全劑量范圍5～20 mg/(kg·d)不會導致太大波動及嚴重不良反應，故應使用大劑量以達到更好療效。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組、對照組用藥3 d后的總有效率均在90%以上，提示兩種維持劑量咖啡因治療呼吸暫停的療效均較顯著；觀察組用藥1～3 d的呼吸暫停發(fā)生次數(shù)少于對照組、呼吸暫停評分低于對照組、呼吸暫停癥狀消失時間短于對照組，提示較高維持劑量咖啡因控制呼吸暫停發(fā)作的效果更突出，可加快癥狀消除。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組最高PIP、FiO2均低于對照組，帶管時間少于對照組，拔管后再次出現(xiàn)呼吸暫停時間比對照組延遲，提示較高維持劑量咖啡因可降低新生患兒對呼吸機參數(shù)需求[12]，早期拔管，有助于縮短呼吸機使用時間。同時，由于患兒體內(nèi)咖啡因高血藥濃度穩(wěn)定，可加強預防拔管后呼吸暫停再發(fā)作[13]，以延緩拔管后首次發(fā)作時間。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率低于對照組，提示較高維持劑量咖啡因安全性良好，不僅不會明顯增加不良反應發(fā)生[14]，而且可減少呼吸機相關(guān)性肺炎并發(fā)癥發(fā)生，這可能與早拔管及減少機械通氣有關(guān)[15]。

β-EP是內(nèi)啡肽重要家族成員，當機體處于缺氧應激狀態(tài)時，垂體前葉會產(chǎn)生大量β-EP。一方面β-EP可以抑制心血管系統(tǒng)效應，導致心動過緩、血壓下降;另一方面β-EP可以削弱腦干對CO2刺激的敏感性，導致通氣不足或呼吸抑制。原發(fā)性呼吸暫停發(fā)作時，患兒機體血漿β-EP表達升高。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組、對照組用藥3 d后的血漿β-EP水平均明顯下降，提示咖啡因能夠改善呼吸暫停癥狀，糾正缺氧，但兩組治療后血漿β-EP水平差異無統(tǒng)計學意義，提示咖啡因維持劑量為10 mg/(kg·d)和咖啡因維持劑量為5 mg/(kg·d)對血漿β-EP水平的影響無明顯差異。

因此，咖啡因維持劑量為10 mg/(kg·d)時能更好地改善呼吸肌功能，有效緩解呼吸暫停癥狀及減少發(fā)作次數(shù)，有助于早期拔管和撤離呼吸機，降低呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生。但由于咖啡因在國內(nèi)上市時間不長，對其在呼吸暫停臨床應用中的藥理毒理研究報道較少，且本研究樣本量偏少，本研究結(jié)果還需進行更多的前瞻性研究佐證。