莫北溪 黃曉渝 黃德華 袁祥 阮敏

【摘要】 目的：探討血清膽紅素水平與經(jīng)皮冠脈介入（PCI）術(shù)后發(fā)生造影劑腎?。–IN）的相關(guān)性。方法：連續(xù)入選2013年1月-2017年1月在本院心內(nèi)科行PCI的2 165例患者。根據(jù)是否發(fā)生CIN將其分成CIN組179例和非CIN組，采取傾向性匹配方法，從非CIN組中選取與CIN組匹配患者180例為對(duì)照組。記錄基線、48～72 h和30 d時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)、主要心血管不良事件以及血液透析發(fā)生率。結(jié)果：與對(duì)照組相比，CIN組尿酸水平、紅細(xì)胞容積分布寬度（RDW）和中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR）顯著升高，但總膽紅素水平降低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素分析顯示，總膽紅素水平降低、糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)、尿酸和NLR是CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.01）。結(jié)論：總膽紅素水平降低是PCI術(shù)后CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】 造影劑腎??； 血清膽紅素； 經(jīng)皮冠脈介入術(shù)

【Abstract】 Objective：To evaluate the correlation between serum bilirubin level and contrast-induced nephropathy（CIN） after percutaneous coronary intervention（PCI） surgery.Method：A total of 2 165 patients with coronary artery disease who underwent PCI in our hospital from January 2013 to January 2017 were selected.According to the occurrence of CIN，they were divided into CIN group （179 cases） and non-CIN group.Then，according to the tendentiousness matching method，180 cases matched with CIN group were selected from non-CIN group as control group.The laboratory test indexes at baseline，48-72 h，30 d，major adverse cardiovascular events and the incidence of hemodialysis were recorded. Result：Compared with the control group，the uric acid levels，red cell volume distribution width（ROW） and neutrophil-lymphocyte ratio（NLR） were significantly increased，but the total bilirubin levels were decreased，the differences were statistically significant（P<0.05）.Multivariate logistic regression analysis showed that decrease of total bilirubin levels，diabetes mellitus，left ventricular ejection fraction，uric acid and NLR were independent risk factors for the development of CIN（P<0.01）.Conclusion：The decrease of total bilirubin level is an independent risk factor for CIN after PCI surgery.

【Key words】 Contrast-induced nephropathy； Serum bilirubin； Percutaneous coronary intervention surgery

First-authors address：Yangjiang Peoples Hospital，Yangjiang 529500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.15.010

造影劑腎?。–IN）是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)后常見的并發(fā)癥，可延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用及死亡率，為社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[1-2]。然而，目前尚無(wú)有效的CIN防治措施[3]。因此早期識(shí)別高危人群并予以積極干預(yù)是預(yù)防CIN的關(guān)鍵。CIN的可能發(fā)病機(jī)制包括血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥、自由基損傷、活性氧簇（ROS）以及氧化應(yīng)激[4-5]。既往研究發(fā)現(xiàn)，尿酸、紅細(xì)胞容積分布寬度（RDW）、血小板與淋巴細(xì)胞比值以及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）與CIN顯著相關(guān)[6-9]。然而，發(fā)現(xiàn)新的危險(xiǎn)因素從而有效地提高CIN的識(shí)別率，仍然是值得研究的問(wèn)題。血清膽紅素具有較強(qiáng)的抗氧化和細(xì)胞保護(hù)作用，能夠清除活性氧[10]。同時(shí)，膽紅素能夠改善內(nèi)皮功能，具有抗炎作用[11]。然而，目前較少研究探討膽紅素和CIN的相關(guān)性[12]。因此，本研究的目的是評(píng)估血清膽紅素水平與CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)入選2013年1月-2017年1月在本院心內(nèi)科行PCI的2 165例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）入院擬行PCI術(shù)；（3）均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾行腎移植、需長(zhǎng)期血液或腹膜透析；（2）PCI術(shù)前1周內(nèi)有造影劑接觸史；（3）PCI術(shù)前2周內(nèi)有他汀類藥物、腎臟保護(hù)劑（N-乙酰半胱氨酸、茶堿、前列腺素E1、碳酸氫鈉）或腎毒性藥物（類固醇或非類固醇抗炎藥、氨基糖苷類、兩性霉素B、順鉑）接觸史；（4）PCI前心源性休克、妊娠及造影劑過(guò)敏史。所有入選患者，最后根據(jù)是否發(fā)生CIN，分成CIN組179例和非CIN組，采取傾向性匹配方法，從非CIN組中選取與CIN組匹配的患者180例為對(duì)照組。該研究已獲得本院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）所有患者留取術(shù)前及術(shù)后連續(xù)3 d的血肌酐水平，采用簡(jiǎn)化的MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。同時(shí)檢測(cè)術(shù)前血清膽紅素水平，空腹血糖、血脂、尿素氮、高敏C反應(yīng)蛋白及白蛋白水平。入院24 h內(nèi)行超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)估左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。（2）由手術(shù)醫(yī)師根據(jù)介入操作規(guī)范進(jìn)行介入手術(shù)。術(shù)中統(tǒng)一使用非離子、低滲造影劑（碘帕醇或優(yōu)維顯）；術(shù)前及術(shù)后使用生理鹽水，按1 mL/（kg·h）的速度水化6～12 h，LVEF<40%的心功能不全患者速度減半[4]。住院期間藥物治療由心內(nèi)科醫(yī)生依據(jù)指南及病情決定。（3）研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)是CIN的發(fā)生，定義為造影劑暴露后48～72 h內(nèi)血清肌酐絕對(duì)值升高≥44.2 ?mol/L或較基礎(chǔ)值升高≥25%，并排除其他原因所致的腎功能損害[4]。次要終點(diǎn)為全因死亡、需要腎臟替代治療、急性心功能不全、非致死性心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建或腦血管意外。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者入院時(shí)、48～72 h和30 d時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)、主要心血管不良事件以及血液透析發(fā)生率，并分析CIN發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M表示，比較采用Mann-Whithy秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2或Fisher檢驗(yàn)；應(yīng)用單因素Logistic回歸分析可能與CIN相關(guān)的危險(xiǎn)因素；再采用逐步回歸法（P<0.1）對(duì)上述經(jīng)單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床意義的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，得出CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 本研究共納入359例患者（CIN患者179例和對(duì)照組180例），平均年齡（66.7±10.5）歲，其中60.7%是男性。兩組患者間的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，如糖尿病、吸煙、高血壓和高血脂比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但與對(duì)照組相比，CIN組患者的LVEF明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。兩組患者的血紅蛋白、WBC、血小板計(jì)數(shù)、LDL-C、甘油三酯和直接膽紅素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但與對(duì)照組相比，CIN組患者的血糖、尿酸、NLR和RDW水平明顯更高，且總膽紅素水平較低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。CIN組中女性的總膽紅素水平為（8.20±2.15）μmol/L

明顯低于男性的（8.86±2.33）μmol/L，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03<0.05）；吸煙者的總膽紅素水平為（8.23±2.27）明顯低于不吸煙者的（8.90±2.68）μmol/L，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02<0.05）。見表1。

2.2 患者入院時(shí)、48～72 h及30 d有關(guān)指標(biāo)結(jié)果比較 入院時(shí)、48～72 h以及30 d的血尿素氮、肌酐、eGFR、總膽紅素和直接膽紅素水平分析結(jié)果顯示，CIN組患者的總膽紅素水平始終低于對(duì)照組。CIN組患者的腎功能在48～72 h發(fā)生下降，而在30 d時(shí)則恢復(fù)正常。見表2。

2.3 兩組患者不良事件發(fā)生率比較 CIN組患者的死亡率為1.1%與對(duì)照組的1.6%比較，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.35>0.05）。CIN組患者的卒中發(fā)生率為0.5%，對(duì)照組為0，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.56>0.05）。但CIN組患者的心肌梗死發(fā)生率為2.7%、肺水腫為2.7%以及血液透析發(fā)生率為10.6%均明顯高于對(duì)照組的1.6%、0.5%及0，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03、0.00、0.00）。

2.4 多因素分析結(jié)果 多因素分析顯示，糖尿病、LVEF<50%、尿酸、NLR和總膽紅素是CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，PCI患者中血清膽紅素水平與CIN的發(fā)生顯著相關(guān)?？偰懠t素水平降低是PCI術(shù)后CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)、尿酸和NLR亦是CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有研究表明慢性腎病、糖尿病、心功能不全及造影劑的劑量是CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素，因此Merhran評(píng)分的建立可用于評(píng)估CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。然而，該評(píng)分需要明確造影劑的類型、劑量以及詳細(xì)病史，在臨床實(shí)踐中使用起來(lái)并不方便；同時(shí)，涉及造影后的相關(guān)因素，無(wú)法在造影劑接觸前進(jìn)行CIN的預(yù)測(cè)。因此，更加迫切需要單一、簡(jiǎn)便，同時(shí)能高效預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的生物標(biāo)記物。盡管CIN的病理生理機(jī)制尚未明確；然而，氧化應(yīng)激、腎髓質(zhì)缺血缺氧及內(nèi)皮功能不全是公認(rèn)的關(guān)鍵機(jī)制。而膽紅素，作為一種內(nèi)源性抗炎和抗氧化分子，它是血紅素加氧酶（HO）作用下血紅素的代謝終產(chǎn)物。Ames等[13]認(rèn)為在血漿和血管外間隙中，白蛋白結(jié)合型膽紅素是一種生理性抗氧化物。血清膽紅素升高作為抗氧化應(yīng)激（氧自由基，ROS）的標(biāo)志之一。本研究發(fā)現(xiàn)，其與CIN的發(fā)生顯著相關(guān)。Goodman等[14]在CIN大鼠模型中引入HO-1，發(fā)現(xiàn)HO-1能抑制超氧化物歧化酶的產(chǎn)生。此外，ROS生成增加更易發(fā)生CIN，而該風(fēng)險(xiǎn)與造影劑量相關(guān)[15]。膽紅素能夠預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，很可能是通過(guò)清除氧自由基來(lái)發(fā)揮效應(yīng)的[16]。既往關(guān)于血清膽紅素與CIN的相關(guān)報(bào)道較少。目前僅有1項(xiàng)研究報(bào)道了兩者的相關(guān)性[17]，然而，該研究樣本量小，并且非CIN與CIN兩組患者基線特征差異大。此外，兩組患者的造影劑量也不一致（P<0.05）。本研究中，筆者納入更大樣本量的人群，同時(shí)采用了年齡和危險(xiǎn)因素相匹配的隊(duì)列作為對(duì)照組。此外，兩組患者所用的造影劑量相同，這提高了本研究結(jié)果的可靠性。另外，血清尿酸也具有抗氧化防御作用，阻止年老和癌癥發(fā)生[13-14]。尿酸反映了生活方式紅肉和酒精的攝入，本研究中筆者也發(fā)現(xiàn)尿酸與CIN有關(guān)。因此，在CIN風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)時(shí)，最好同時(shí)考慮膽紅素和尿酸。RDW升高與促紅細(xì)胞生成障礙和紅細(xì)胞降解有關(guān)，這反映了慢性炎癥和氧化應(yīng)激。Kurtul等[6]發(fā)現(xiàn)RDW與CIN相關(guān)。雖然筆者無(wú)法確定RDW的確切機(jī)制，但本研究的結(jié)論與Kurtul等[6]研究相一致。本研究亦存在一些局限性。如本研究是一項(xiàng)回顧性單中心研究，研究結(jié)果需要前瞻性多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)低總膽紅素水平是PCI術(shù)后CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。膽紅素水平升高（或等效分子）或許可以成為PCI術(shù)后預(yù)防CIN發(fā)生的潛在作用靶點(diǎn)，因?yàn)檠蹇偰懠t素水平升高與CIN風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。未來(lái)還需要進(jìn)一步研究來(lái)明確膽紅素預(yù)防CIN發(fā)生的確切機(jī)制。

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