格列美脲聯(lián)合二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病患者糖脂代謝、胰島功能及血清miR—126表達(dá)的影響

談曉婭 童強(qiáng)

中圖分類(lèi)號(hào) R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）04-0505-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.18

摘 要 目的：探討格列美脲聯(lián)合二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病患者糖脂代謝、胰島功能及血清微核糖核酸-126（miR-126）表達(dá)的影響。方法：選擇2014年1月-2017年1月重慶市南川宏仁醫(yī)院收治的初診2 型糖尿病患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各50例。對(duì)照組患者給予鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅱ）起始劑量0.5 g，每日1次，連用12周后調(diào)整為0.5 g，每日2次，最大日劑量不超過(guò)1 g，進(jìn)餐時(shí)或餐后服用；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予格列美脲片2 mg，每日1次，早餐時(shí)服用。兩組患者均連續(xù)治療至少24周。觀察兩組患者治療前后血糖（空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白）、血脂（總膽固醇、三酰甘油）、胰島功能[空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（2 hINS）、空腹C肽（FCP）、餐后2 hC肽（2 hCP）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）]、血清miR-126表達(dá)水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者血糖、血脂、胰島功能、血清miR-126表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血糖、血脂水平、HOMA-IR均顯著低于同組治療前，且觀察組血糖水平、HOMA-IR均顯著低于對(duì)照組；兩組患者FINS、2 h INS、FCP、2 hCP、血清miR-126表達(dá)水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：格列美脲聯(lián)合二甲雙胍可顯著改善初診2 型糖尿病患者的糖脂代謝和胰島功能，調(diào)節(jié)血清miR-126表達(dá)水平，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 格列美脲；二甲雙胍； 2型糖尿??；血糖；血脂；胰島功能；微核糖核酸-126

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of glimepiride combined with metformin on glucose and lipid metabolism， islet function and serum miR-126 expression of newly diagnosed type 2 diabetes patients. METHODS： A total of 100 patients with newly diagnosed type 2 diabetes in Nanchuan Hongren Hospital of Chongqing during Jan. 2014-Jan. 2017 were divided into observation group and control group according to random numble table， with 50 cases in each group. Control group was given Metformin hydrochloride sustained-release tablets （Ⅱ） with initial dose of 0.5 g， once a day， adjusted to 0.5 g 12 weeks later， twice a day， maximal dose of 1 g at meal or after meal. Observation group was additionally given Glimepiride tablets 2 mg， once a day， at breakfast， on the basis of control group. Both group were treated at lasted for 24 weeks. The levels of blood glucose （FPG， 2 hPG， HbA1c）， blood lipid （TC， TG）， islet function （FINS， 2 hINS， FCP， 2 hCP， HOMA-IR）， serum miR-126 before and after treatment and the occurrence of ADR were observed in 2 groups. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in the levels of blood glucose， blood lipid， islet function or serum miR-126 expression between 2 groups （P>0.05）. After treatment， the levels of blood glucose， blood lipid and HOMA-IR in 2 groups were significantly lower than before treatment， and the levels of blood glucose and HOMA-IR in observation group were significantly lower than control group. The levels of FINS， 2 hINS， FCP and 2 hCP， serum miR-126 expression in 2 groups were significantly higher than before treatment， and the observation group was significantly higher than control group， with statistical significance（P<0.05）. No obvious ADR was found in 2 groups during treatment. CONCLUSIONS： Glimepiride combined with metformin can significantly improve glucose and lipid metabolism， islet function， and regulate serum miR-126 expression without increasing the occurrence of ADR.

KEYWORDS Glimepiride； Metformin； Type 2 diabetes； Blood glucose； Blood lipid； Islet function； miR-126

2型糖尿病是一種由遺傳因素及多種環(huán)境因素共同作用引起的代謝紊亂性疾病，以血糖升高為主要臨床表現(xiàn)[1]，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，機(jī)體胰島B細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗是2 型糖尿病發(fā)生及發(fā)展的兩個(gè)重要機(jī)制。因此，臨床上把提高患者胰島B細(xì)胞功能、減輕胰島素抵抗及預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生作為治療理念[2]。對(duì)于初診2 型糖尿病患者，血糖升高明顯、飲食控制效果不佳時(shí)可選擇多藥聯(lián)合治療。二甲雙胍降糖效果顯著，可促進(jìn)胰島素與受體結(jié)合或增加胰島素受體數(shù)量，減輕胰島素抵抗，減少糖尿病血管并發(fā)癥，是糖尿病治療指南推薦的一線(xiàn)口服降糖藥[3]。格列美脲是第三代口服磺脲類(lèi)藥物，主要通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌、加強(qiáng)胰島素與受體結(jié)合、減弱胰島素抵抗而發(fā)揮作用。磺脲類(lèi)藥物以其經(jīng)濟(jì)、使用方便等優(yōu)勢(shì)，已成為治療2 型糖尿病的主流藥物[4]。多個(gè)微核糖核酸（miRNA）可通過(guò)調(diào)控胰島素分泌、胰島發(fā)育及胰島 B 細(xì)胞分化，參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生，已成為糖尿病診斷及治療的重要生物學(xué)指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-126（miR-126）參與了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，并在血管并發(fā)癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)水平在2型糖尿病患者血清中顯著下降[5-6]。為此，本研究探討了格列美脲聯(lián)合二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病患者糖脂代謝、胰島功能及血清miR-126表達(dá)的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）初診2型糖尿病，且未使用過(guò)降糖藥物治療；（3）年齡50～75歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病并發(fā)癥及急性感染者；（2）嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者；（3）妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 研究對(duì)象

選擇2014年1月-2017年1月重慶市南川宏仁醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的初診2型糖尿病患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各50例。對(duì)照組患者男性23例，女性27例；年齡（57.21±6.13）歲； 體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（24.72±1.84）kg/m2。觀察組男性24例，女性26例；年齡（56.61±5.22）歲；BMI（25.13±2.54）kg/m2。兩組患者的性別、年齡、BMI等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅱ）[重慶康刻爾制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052243，規(guī)格：0.5 g（以鹽酸二甲雙胍計(jì)）]起始劑量0.5 g，每日1次，連用12周后調(diào)整為0.5 g，每日2次，最大日劑量不超過(guò)1 g，進(jìn)餐時(shí)或餐后服用；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予格列美脲片（北大醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010563，規(guī)格：1 mg）2 mg，每日1次，早餐時(shí)服用。兩組患者均連續(xù)治療至少24周；用藥期間配合運(yùn)動(dòng)，并控制飲食。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后血糖[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]、血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）]、胰島功能[空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（2 hINS）、空腹C肽（FCP）、餐后2 hC 肽（2 hCP）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）]、血清miR-126水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用AU680型全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）檢測(cè)FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG水平。采用E411型電化學(xué)發(fā)光分析儀（美國(guó)羅氏公司）檢測(cè)FINS、2 hINS、FCP、2 hCP水平，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）檢測(cè)血清miR-126表達(dá)水平（試劑盒由美國(guó)GeneCopeia公司提供）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖、血脂水平比較

治療前，兩組患者血糖、血脂水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血糖、血脂水平均顯著低于同組治療前，且觀察組血糖水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但兩組患者血脂水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后胰島功能水平比較

治療前，兩組患者胰島功能水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者FINS、2 hINS、FCP、2 hCP均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組；兩組患者HOMA-IR均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后血清miR-126表達(dá)水平比較

治療前，兩組患者血清miR-126表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血清miR-126表達(dá)水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

初診2 型糖尿病患者的FPG常常較高，且胰島素抵抗現(xiàn)象較為普遍，若不及時(shí)治療可誘發(fā)機(jī)體代謝功能紊亂，最終引起嚴(yán)重的2型糖尿病并發(fā)癥。目前，治療2型糖尿病的藥物主要有雙胍類(lèi)、磺酰脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)及α-糖苷酶抑制劑類(lèi)。二甲雙胍屬于雙胍類(lèi)藥物，該藥能減少肝臟葡萄糖的輸出，促進(jìn)肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肝臟從血液中吸收更多的葡萄糖，促使血糖水平降低[8]。二甲雙胍降糖效果較好，不會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，目前在臨床糖尿病治療中應(yīng)用廣泛[9]。格列美脲的作用機(jī)制為通過(guò)與胰島B細(xì)胞表面的磺酰脲受體結(jié)合而促使鉀通道關(guān)閉，引起細(xì)胞膜的去極化，使電壓依賴(lài)性鈣通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流，促使胰島素的釋放，并抑制肝葡萄糖的合成，從而發(fā)揮降低血糖的作用；此外，格列美脲還可通過(guò)非胰島素依賴(lài)的途徑增加心臟葡萄糖的攝取，對(duì)心血管三磷酸腺苷敏感鉀（KATP）通道的作用較弱，故相比于其他磺脲類(lèi)藥物，其所致心血管相關(guān)不良反應(yīng)較少[10]。在2型糖尿病的治療過(guò)程中，單一的降糖藥在開(kāi)始治療時(shí)有效，但繼發(fā)失效率較高，因此常需要聯(lián)合其他藥物，通過(guò)藥物的疊加作用，來(lái)減少單一藥物劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，彌補(bǔ)單一藥物的療效不足。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，miRNA與胰島的發(fā)育、生成、分泌及胰島素作用密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)了很多具有胰島特異性的miRNA[11-12]。miRNA存在于人體外周血中，在血清和血漿中均持續(xù)表達(dá)且水平穩(wěn)定，這使得miRNA有望成為多種疾病新的非創(chuàng)傷性生物學(xué)標(biāo)志物。miR-126是一種多功能miRNA，在血管形成、重塑及血管炎癥反應(yīng)等方面具有重要作用[13]。此外，miR-126也是一個(gè)重要的與糖尿病相關(guān)的miRNA，其密切參與了糖尿病的發(fā)生進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，miR-126在2 型糖尿病患者發(fā)病前期、單純2 型糖尿病及血管并發(fā)癥患者中均呈低表達(dá)，其表達(dá)水平與FPG、年齡、低密度脂蛋白膽固醇及內(nèi)皮型一氧化氮合酶等有明顯的相關(guān)性[14]，為研究2型糖尿病患者的發(fā)生機(jī)制提供了新的線(xiàn)索，也可能成為評(píng)價(jià)2 型糖尿病及其血管并發(fā)癥的標(biāo)志物[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血糖、血脂水平、HOMA-IR均顯著低于同組治療前，且觀察組血糖水平、HOMA-IR顯著低于對(duì)照組；兩組患者FINS、2 hINS、FCP、2 hCP、血清miR-126表達(dá)水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示格列美脲聯(lián)合二甲雙胍具有協(xié)同作用，可顯著降低患者血糖、血脂水平，改善胰島功能，miR-126可能成為糖尿病治療的新靶標(biāo)。兩組患者治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。這提示格列美脲聯(lián)合二甲雙胍未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍可顯著改善初診2 型糖尿病患者糖脂代謝、胰島功能，調(diào)節(jié)血清miR-126表達(dá)水平，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2017-07-13 修回日期：2017-12-20）

（編輯：陳 宏）