黃大智 趙靜

摘要：隨著各種現(xiàn)代制劑技術(shù)、給藥系統(tǒng)技術(shù)的發(fā)展，中藥緩釋、控釋制劑的專利數(shù)量在逐年增加。本文從申請(qǐng)狀況、技術(shù)結(jié)構(gòu)及申請(qǐng)主體等方面入手，對(duì)中藥緩控釋制劑技術(shù)專利數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和分析，以期為國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域申請(qǐng)人在技術(shù)研發(fā)、專利布局等方面提供參考。

關(guān)鍵詞：中藥制劑；緩釋；控釋；專利

中圖分類號(hào)：R288 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1003-5168（2018）18-0061-04

Patent Analysis on the Technology of Sustained Release and Controlled Release of Traditional Chinese Medicine

HUANG Dazhi ZHAO Jing

Abstract： With the development of modern preparation technology and drug delivery system technology， the number of patent of sustained-release and controlled-release preparations has been increasing year by year. From the aspects of application status， technology structure and application body， this paper collated and analyzed the patent data of sustained release and controlled release technology of traditional Chinese medicine， in order to provide references of applicants in the domestic related fields in the field of technology research and development， patent layout and so on.

Key words： traditional Chinese medicine； sustained-release； controlled-release； patent

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前中藥劑型有34種，常用的有20余種，中藥制劑經(jīng)典劑型如片劑、丸劑、膠囊劑等依然占據(jù)著絕大部分市場(chǎng)份額[1]。相比之下，中藥緩釋、控釋制劑技術(shù)起步較晚，其理論及技術(shù)體系尚處于研究與完善階段，有效成分繁多、含量較低、療效評(píng)價(jià)極為困難等諸多因素嚴(yán)重制約著該劑型的發(fā)展[2]。但近年來(lái)，隨著各種現(xiàn)代制劑技術(shù)、給藥系統(tǒng)技術(shù)的發(fā)展，中藥緩釋、控釋制劑技術(shù)的研究報(bào)道及專利數(shù)量在逐年增加，研究的廣度和深度顯著增強(qiáng)。同時(shí)，以脂質(zhì)體、微囊等為代表的中藥產(chǎn)品層出不窮，在提升中藥口感、增強(qiáng)穩(wěn)定性、達(dá)到緩釋和控釋以及靶向治療等特殊目的方面取得了較大的進(jìn)展[3]。目前，對(duì)于中藥緩釋、控釋制劑研究的品種，其原料類型主要分為：中藥有效成分，如燈盞花素緩釋膠囊、青藤堿緩釋片、苦參堿緩釋微丸；中藥有效部位，如雷公藤緩釋膠囊、總丹酚酸胃內(nèi)滯留緩釋片、絞股藍(lán)總皂苷緩釋微球；組方類型多為單方，也涉及一些復(fù)方或經(jīng)方，如左金緩釋膠囊、冠心蘇合緩釋微丸、麝香保心pH依賴型緩釋微丸等。

本文以數(shù)據(jù)庫(kù)“萬(wàn)象云”為專利數(shù)據(jù)源，以中藥緩釋、控釋制劑技術(shù)相關(guān)專利數(shù)據(jù)為分析基礎(chǔ)，對(duì)申請(qǐng)狀況、技術(shù)結(jié)構(gòu)及申請(qǐng)主體等方面進(jìn)行分析，時(shí)間限定為1996年1月1日至2016年12月31日，以分類號(hào)A61K35及A61K36結(jié)合中英文關(guān)鍵詞的限定方法作為檢索策略，最終檢索獲得專利3 060件，其中中國(guó)專利申請(qǐng)2 187件，國(guó)外專利申請(qǐng)873件。

1 發(fā)明專利申請(qǐng)/授權(quán)趨勢(shì)分析

1996—2016年，中藥緩釋、控釋制劑專利的申請(qǐng)量及授權(quán)量隨時(shí)間的分布如圖1所示。專利從申請(qǐng)到公開存在一定的延遲，一般為一兩年，因此，2016年的申請(qǐng)量及2014年的授權(quán)量數(shù)據(jù)不具有參考價(jià)值。

從圖1可以看出，涉及中藥緩釋、控釋制劑新技術(shù)的專利申請(qǐng)量1996—2005年呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì)；2006—2011年申請(qǐng)量雖然有所波動(dòng)，但總體保持平穩(wěn)趨勢(shì)；2012—2016年申請(qǐng)量急速增長(zhǎng)，迎來(lái)第二次申請(qǐng)量高峰。另外，專利授權(quán)量與申請(qǐng)量趨勢(shì)基本保持一致，總體呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)。

1996—2005年，中藥緩釋、控釋制劑技術(shù)創(chuàng)新從萌芽期逐漸走向活躍期。這一時(shí)期，隨著社會(huì)的發(fā)展和科技的進(jìn)步，中藥傳統(tǒng)劑型的應(yīng)用已不能滿足臨床需求，在借鑒西藥新劑型的基礎(chǔ)上，結(jié)合中藥自身的特點(diǎn)不斷研究適應(yīng)于自身的新劑型及給藥途徑成了研究熱點(diǎn)。隨著研究的不斷深入，中藥領(lǐng)域各種創(chuàng)新劑型及給藥系統(tǒng)逐漸趨于成熟，市場(chǎng)及臨床需求也逐漸趨于飽和，研究發(fā)展進(jìn)入了瓶頸期。2006—2011年，中藥緩釋、控釋制劑的技術(shù)創(chuàng)新處于平臺(tái)期。進(jìn)入2011年之后，中國(guó)國(guó)家政策開始大力扶持中醫(yī)藥，國(guó)務(wù)院首次發(fā)布了《關(guān)于扶持和促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的若干意見》，國(guó)家中醫(yī)藥管理局也發(fā)布了《中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃綱要（2011—2020年）》，在此期間，中國(guó)國(guó)內(nèi)中藥領(lǐng)域劑型及給藥系統(tǒng)的技術(shù)創(chuàng)新活力迎來(lái)了第二個(gè)快速發(fā)展的春天。

2 技術(shù)結(jié)構(gòu)分析

緩釋、控釋制劑有多種不同的分類標(biāo)準(zhǔn)，可以按照給藥途徑、制劑形式、制備工藝、釋藥機(jī)理等分類。同時(shí)，中藥藥物劑型新技術(shù)中所涉及的幾種熱點(diǎn)技術(shù)，如環(huán)糊精包合技術(shù)、固體分散技術(shù)、微囊與微球制備技術(shù)、脂質(zhì)體制備技術(shù)等，均可使藥物具有緩釋、控釋及靶向作用的特點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)[1-3]中對(duì)中藥緩釋、控釋制劑的分類記載，以及所檢索到的相關(guān)專利信息，現(xiàn)綜合中藥緩釋、控釋制劑新技術(shù)類別及其對(duì)應(yīng)的中藥原料類型，對(duì)中藥緩釋、控釋制劑技術(shù)進(jìn)行分析。

中藥緩釋、控釋制劑的熱點(diǎn)研究技術(shù)中，微囊/微球、亞微乳/納米乳、微丸、脂質(zhì)體4項(xiàng)制劑技術(shù)擁有的專利申請(qǐng)數(shù)量最多，分別為400件、300件、260件、240件，占據(jù)了熱點(diǎn)研究技術(shù)的前4位。除此之外，涉及納米粒、包合物、固體分散體等技術(shù)的專利申請(qǐng)量分別為135件、150件、80件。

圖2展示了國(guó)內(nèi)外不同制劑技術(shù)所對(duì)應(yīng)的不同中藥原料的專利申請(qǐng)狀況。首先，以中藥單一有效成分為原料的專利申請(qǐng)中，微囊/微球制劑技術(shù)、脂質(zhì)體制劑技術(shù)、納米粒制劑技術(shù)申請(qǐng)量位居前3，分別為37件、29件、19件，而微丸制劑技術(shù)申請(qǐng)量較少，僅有2件。另外，相比以中藥單一有效部位及中藥復(fù)方/經(jīng)方作為原料而言，以中藥單一有效成分作為原料的專利申請(qǐng)較少。同時(shí)，就中藥原料類別而言，在不同制劑技術(shù)中，以單一有效成分作為原料的國(guó)外申請(qǐng)所占比例相對(duì)較大，如納米粒技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、固體分散體技術(shù)等，其中納米粒技術(shù)領(lǐng)域的國(guó)外申請(qǐng)量就超過(guò)了國(guó)內(nèi)?？梢?，雖然數(shù)量不多，但相比選擇其他原料而言，選擇以中藥單一有效成分作為原料制備緩控釋制劑是國(guó)外的研究熱點(diǎn)。

其次，相比以中藥單一有效成分或中藥復(fù)方/經(jīng)方而言，以中藥單一有效部位為原料的專利申請(qǐng)數(shù)量最多，其中亞微乳/納米乳、微囊/微球、脂質(zhì)體制、微丸制劑技術(shù)的申請(qǐng)量位居前3（脂質(zhì)體制劑技術(shù)與微丸制劑技術(shù)并列第三），分別為208件、159件、141件。涉及排名前3的微囊/微球、亞微乳/納米乳、脂質(zhì)體制劑技術(shù)以及涉及固體分散體制劑技術(shù)的專利申請(qǐng)，國(guó)外申請(qǐng)占總量的比例均在10%～20%。另外，涉及微丸及包合物制劑技術(shù)的國(guó)外專利申請(qǐng)均僅有1件，而涉及納米粒制劑技術(shù)的國(guó)外專利申請(qǐng)相比其他制劑技術(shù)領(lǐng)域而言，在同技術(shù)領(lǐng)域所占比重更大，為58%。由此可見，涉及以中藥單一有效部位作為原料的制劑技術(shù)的專利申請(qǐng)中，國(guó)內(nèi)專利申請(qǐng)主要以亞微乳/納米乳、微丸、微囊/微球居多，而國(guó)外專利申請(qǐng)主要以納米粒、脂質(zhì)體、微囊/微球居多。

最后，以中藥復(fù)方/經(jīng)方為原料的專利申請(qǐng)中，微丸、微囊/微球、亞微乳/納米乳制劑技術(shù)申請(qǐng)量位居前3，分別為100件、83件、77件，其中絕大多數(shù)均為國(guó)內(nèi)申請(qǐng)?？梢?，該結(jié)果可能與中藥復(fù)方/經(jīng)方自身的特點(diǎn)有關(guān)，中藥復(fù)方/經(jīng)方是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下進(jìn)行遣方用藥所產(chǎn)生的結(jié)果，雖然部分現(xiàn)代中藥組方或成藥的組方原理并不完全遵循中醫(yī)理論，但占據(jù)中成藥市場(chǎng)的主要產(chǎn)品仍然是經(jīng)方或在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的復(fù)方。就國(guó)內(nèi)申請(qǐng)而言，多數(shù)以中藥復(fù)方/經(jīng)方為原料的專利申請(qǐng)，其制劑技術(shù)集中于微丸、微囊/微球、亞微乳/納米乳制劑技術(shù)。相比之下，運(yùn)用固體分散體、包合物、脂質(zhì)體等制劑技術(shù)的專利申請(qǐng)數(shù)量較少。

3 中藥緩控釋制劑新技術(shù)專利申請(qǐng)主體分析

3.1 申請(qǐng)人/專利權(quán)人排名

如圖3所示，專利申請(qǐng)量排名前5的申請(qǐng)人均沒有申請(qǐng)被授予專利權(quán)；同時(shí)，部分院校如廣東藥學(xué)院、中國(guó)藥科大學(xué)、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院等，專利授權(quán)率均相對(duì)較高，均在70%以上。在排名前20的申請(qǐng)人中，天津天士力制藥股份有限公司是授權(quán)率最高的企業(yè)申請(qǐng)人?？梢姡兴幘忈?、控釋制劑新技術(shù)申請(qǐng)量排名前20的申請(qǐng)人中，授權(quán)率較高的申請(qǐng)人多以院校及科研機(jī)構(gòu)為主。

如圖4所示，排名前20位的專利權(quán)人中，專利有效率較高的企業(yè)專利權(quán)人有北京北大維信生物科技有限公司、天津天士力制藥股份有限公司、雅安三九藥業(yè)有限公司等，其授權(quán)專利均未失效；相反，部分院校及科研機(jī)構(gòu)專利有效率相比較低，如西北農(nóng)林科技大學(xué)、中國(guó)藥科大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)等，其專利有效率均未達(dá)到30%?？梢姡兴幘忈?、控釋制劑領(lǐng)域院?？蒲谐晒D(zhuǎn)化率不高，有效專利多數(shù)集中在企業(yè)手中。

3.2 重點(diǎn)申請(qǐng)人技術(shù)結(jié)構(gòu)分析

雅安三九藥業(yè)有限公司與天士力一樣，大部分申請(qǐng)均以中藥復(fù)方/經(jīng)方為原料藥，其所涉及的制劑主要為微囊/微球、微丸及其他類型的緩控釋制劑（如骨架片、胃滯留緩釋片、包衣片等），均為相對(duì)比較成熟新制劑技術(shù)。三九藥業(yè)的多數(shù)專利，均涉及其重點(diǎn)產(chǎn)品“參附注射液”組方的劑型改進(jìn)，其在亞微乳/納米乳、脂質(zhì)體、納米粒、包合物等熱點(diǎn)研究技術(shù)領(lǐng)域均沒有相應(yīng)的專利布局，相應(yīng)的制劑技術(shù)也少有將中藥單一有效成分和單一有效部位作為原料藥。

Knu Industry Cooperation Found（慶北大學(xué)工業(yè)合作基金會(huì)）與天士力和三九制藥等企業(yè)相反，其多數(shù)專利申請(qǐng)所涉及的制劑技術(shù)主要為納米粒及固體分散體制劑技術(shù)，并主要以中藥單一有效部位為原料，如黃連、麻黃、綠茶、人參等中藥原料的提取部位；其中藥復(fù)方/經(jīng)方為原料的申請(qǐng)僅僅限于納米粒技術(shù)，并占較少比例。另外，慶北大學(xué)工業(yè)合作基金會(huì)在微囊/微球、亞微乳/納米乳、脂質(zhì)體等制劑技術(shù)領(lǐng)域均沒有專利布局。Krolevets Aleksandr Aleksandrovich為俄羅斯學(xué)者，與前述其他申請(qǐng)人不同的是，其申請(qǐng)的專利中沒有以中藥復(fù)方/經(jīng)方為原料的制劑，主要側(cè)重于以中藥單一有效成分及單一有效部位為原料的微囊/微球、納米粒制劑技術(shù)。其中，以中藥單一有效部位的申請(qǐng)所占比例較大，主要涉及迷迭香、人參、木蘭藤、綠茶等中藥提取物；以中藥單一有效成分的申請(qǐng)不多，主要涉及海藻酸鈉、甜菜堿等化合物。

沈陽(yáng)藥科大學(xué)相比前面3位申請(qǐng)人而言，其所涉及的中藥緩控釋制劑專利申請(qǐng)無(wú)論在制劑技術(shù)還是原料使用方面均比較全面，其在制劑技術(shù)方面涉及微球/微囊、亞微乳/納米乳、脂質(zhì)體及其他緩控釋制劑技術(shù)（如骨架片、滲透泵片、緩控釋包衣片等），在原料使用上涉及中藥單一有效成分、單一有效部位及復(fù)方/經(jīng)方；其中以中藥復(fù)方/經(jīng)方為原料藥的制劑技術(shù)分布于亞微乳/納米乳及其他緩控釋技術(shù)，主要涉及知名中成藥“精制冠心片”及“精制冠心顆?！薄皬?fù)方丹參片”“附子理中丸”等組方的劑型改善；以中藥單一有效部位為原料的制劑技術(shù)主要為微囊/微球、微乳/納米乳、脂質(zhì)體及其他類型緩控釋制劑技術(shù)，其中申請(qǐng)量較大的集中于微囊/微球、微乳/納米乳制劑技術(shù)，涉及多種熱門中藥提取物，如鴉膽子、銀杏葉、莪術(shù)等；以中藥單一有效成分作為原料的制劑技術(shù)相對(duì)較少，分布于微囊/微球、亞微乳/納米乳、脂質(zhì)體及其他緩控釋制劑技術(shù)領(lǐng)域，同技術(shù)領(lǐng)域中所占比例也不大，涉及銀杏葉內(nèi)酯、葉黃素酯、燈盞花素等化合物。值得注意的是，5位重點(diǎn)申請(qǐng)人中，沈陽(yáng)藥科大學(xué)是唯一在脂質(zhì)體制劑領(lǐng)域有專利申請(qǐng)的申請(qǐng)人，其專利數(shù)量不多，主要涉及莪術(shù)油、燈盞花素。其中，以鄧英杰為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（30271548及30672555）涉及燈盞花素脂質(zhì)體的相關(guān)研究，以李鐵福為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的遼寧省教育廳基金資助項(xiàng)目（20060869）涉及莪術(shù)油脂質(zhì)體的相關(guān)研究。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，中藥緩控釋制劑技術(shù)仍屬于研究熱點(diǎn)，由于領(lǐng)域的特殊性，絕大多數(shù)的專利申請(qǐng)來(lái)自于中國(guó)，在目前促進(jìn)和扶持中醫(yī)藥發(fā)展的政策驅(qū)動(dòng)下，涉及中藥緩控釋制劑新技術(shù)的專利申請(qǐng)將會(huì)不斷增加。從總體上看，涉及中藥緩控釋制劑新技術(shù)的專利申請(qǐng)中，專利質(zhì)量及技術(shù)先進(jìn)性較高的申請(qǐng)人以大學(xué)和科研機(jī)構(gòu)居多，然而這些申請(qǐng)人的專利有效率及市場(chǎng)轉(zhuǎn)化率均不高。另外，相比國(guó)內(nèi)而言，國(guó)外申請(qǐng)人的研究方面主要側(cè)重于中藥/藥材/植物的有效部位或有效成分，即便是涉及復(fù)方的申請(qǐng)，原料藥的組成仍然屬于單獨(dú)提取的中藥有效部位。除此之外，相比其他類型而言，以中藥復(fù)方/經(jīng)方為基礎(chǔ)的中藥緩控釋制劑新技術(shù)領(lǐng)域仍具有研究和挖掘的空間。

參考文獻(xiàn)：

[1] 薛紅.淺談我國(guó)中藥制劑的研究進(jìn)展[J].中醫(yī)中藥，2011（6）：322.

[2] 陳立兵，葛衛(wèi)紅，張繼穩(wěn).我國(guó)中藥緩控釋制劑的研究狀態(tài)分析[J].世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2007（5）：83-90.

[3] 魏元鋒，張寧，馮怡，等.中藥緩控釋給藥系統(tǒng)發(fā)展的問題與對(duì)策[J].中草藥，2009（5）：822-825.