陳 凱，張 明，尹紀(jì)來，楊先旭

臨床資料

患者，男，61歲。因軀干、四肢出現(xiàn)丘疹和紅斑5年余，于2017年2月4日就診。5年余前，無明顯誘因患者軀干及四肢出現(xiàn)散在數(shù)個(gè)黃紅色丘疹，皮損逐漸增多，部分融合成環(huán)狀紅斑，自覺輕度瘙癢。4年前，曾在我院行皮損組織病理檢查，結(jié)果顯示：表皮輕度萎縮，下方真皮內(nèi)可見片狀由泡沫樣細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞組成的浸潤團(tuán)塊，泡沫樣細(xì)胞胞質(zhì)透亮，內(nèi)有許多小網(wǎng)格，浸潤區(qū)與周圍組織分界不清，考慮為黃瘤病。同期在海南兩家省級(jí)醫(yī)院檢查血生化、梅毒抗體、HIV抗體及胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）均無異常；之后，分別于同年3月和5月在原華西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兩次行皮損組織病理檢查，第一次示：表皮腳變平，真皮淺層大量上皮樣細(xì)胞，泡沫細(xì)胞樣肉芽腫及大量淋巴細(xì)胞浸潤，抗酸染色未見抗酸桿菌；第二次示：表皮輕度角化過度，真皮淺層小血管周圍、汗腺周圍及毛囊周圍見較多淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞，個(gè)別中性粒細(xì)胞浸潤，灶性區(qū)見肉芽腫形成。同年4月在四川省人民醫(yī)院行皮損組織病理檢查：表皮突變平，真皮淺層可見多個(gè)由上皮樣細(xì)胞團(tuán)塊和周邊較多淋巴樣細(xì)胞組成的肉芽腫，神經(jīng)支未見異常，抗酸染色陰性，診斷為結(jié)核樣肉芽腫。在上述醫(yī)療機(jī)構(gòu)先后給予羥氯喹、沙利度胺、白芍總苷膠囊口服，他克莫司軟膏外用，均無明顯好轉(zhuǎn)；在使用地塞米松磷酸鈉注射液10 mg每日1次靜脈滴注治療1周后，皮損完全消退，但停藥1個(gè)月后復(fù)發(fā)。發(fā)病前無外傷手術(shù)史。自起病以來，患者無發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛。無類似家族病史。

系統(tǒng)查體：一般情況良好，淺表淋巴結(jié)未觸及增大，心、肺無異常，肝、脾肋下未及。皮膚科情況：面部、頸部、軀干和四肢散在分布大量綠豆大小的紅色丘疹及綠豆至蠶豆大小的環(huán)狀隆起性紅斑，部分融合成片，中央平坦、顏色略淺，大部分邊緣光滑、隆起，有浸潤感，無壓痛（圖1）。手術(shù)切取左側(cè)背部紅斑，組織病理檢查示：真皮上部可見片狀、大小不一嗜伊紅的纖維蛋白樣變性，周圍有部分組織樣細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞呈柵欄狀排列形成肉芽腫樣結(jié)構(gòu)，膠原纖維間有少量黏蛋白沉積，并見多個(gè)多核巨細(xì)胞（圖2）。診斷：環(huán)狀肉芽腫（泛發(fā)型）。治療：硫酸羥氯喹0.2 g每日2次、雷公藤多苷片20 mg 每日3次口服。2周后皮損逐漸消退；1個(gè)月余后，患者軀干及四肢再次出現(xiàn)新發(fā)環(huán)形紅斑，遂自行停藥。電話隨訪1年余，發(fā)稿前隨訪，患者述皮損時(shí)有復(fù)發(fā)，但數(shù)量較就診時(shí)減少約2/3。

圖1 泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫患者背部皮損

圖2 泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫患者背皮損組織病理（HE染色）

討論

環(huán)狀肉芽腫是一種原因不明的慢性漸進(jìn)壞死性皮膚病，組織病理可見灶性膠原纖維變性，炎癥反應(yīng)和纖維化，并有不同程度的黏蛋白物質(zhì)。依據(jù)炎癥反應(yīng)的不同類型，組織病理可細(xì)分為：①柵欄狀肉芽腫型；②散在組織細(xì)胞浸潤型；③上皮結(jié)節(jié)型；④混合型。其中，以柵欄狀肉芽腫型較為多見[1]。環(huán)狀肉芽腫可能的原因包括：①遺傳因素，與人類白細(xì)胞抗原（HLA）表型大致呈正相關(guān)；②病毒感染，如帶狀皰疹后的同型反應(yīng)即可表現(xiàn)為環(huán)狀肉芽腫；③代謝因素，Mocan等[2]發(fā)現(xiàn)黏蛋白可激活巨噬細(xì)胞和誘導(dǎo)多種炎癥因子（如α-腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6等），而上述兩種作用則可促使局部出現(xiàn)肉芽腫改變。故筆者推測環(huán)狀肉芽腫皮損中的黏蛋白沉積是該病發(fā)生的始動(dòng)因素；④系統(tǒng)性疾病相關(guān)，如糖尿病和甲狀腺疾病等；⑤其他，如精神緊張、藥物或疫苗等相關(guān)等原因。

臨床上環(huán)狀肉芽腫主要分為8型：局限型、泛發(fā)型、穿通型、皮下型、巨大型、丘疹型、線狀型，以及斑點(diǎn)或斑片型[3,4]及某些較少見類型，其中，以局限型最為多見。本例患者所表現(xiàn)的泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫，約占總患病數(shù)的15%，好發(fā)于中老女性（50～60歲），皮損對稱分布，為帶光澤的丘疹或環(huán)形損害。環(huán)狀肉芽腫臨床上要與結(jié)節(jié)病、扁平苔蘚、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死和光線性肉芽腫等相鑒別。結(jié)節(jié)病多伴有肺等內(nèi)臟損害，組織病理可見上皮樣肉芽腫，Kveim試驗(yàn)多數(shù)陽性。扁平苔蘚表現(xiàn)為有光澤的多角形紫色扁平丘疹，瘙癢明顯，組織病理與環(huán)狀肉芽腫完全不同。光線性肉芽腫皮損與環(huán)狀肉芽腫較相似，但組織病理可見彈性纖維消失、多巨噬細(xì)胞吞噬變性彈性纖維的現(xiàn)象。類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死好發(fā)于脛部，組織病理表現(xiàn)為膠原纖維變性廣泛，可見到脂質(zhì)沉積。

本例患者在發(fā)病1年余后就診，病程較長，在多家醫(yī)院的就診經(jīng)歷從側(cè)面展示了皮損不同階段的變化過程。按照時(shí)間先后順序可以發(fā)現(xiàn)，最初的2次組織病理檢查均有泡沫樣細(xì)胞和肉芽腫樣改變，分別考慮黃瘤病和結(jié)核樣麻風(fēng)待除外；間隔1～2個(gè)月后的組織病理則分別提示散在的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤性肉芽腫及上皮樣細(xì)胞肉芽腫；發(fā)病5年后再次檢查，才顯示出了典型環(huán)狀肉芽腫的組織病理表現(xiàn)。以上分析不難看出，之所以患者最先做的兩次組織病理檢查均不提示本病，可能是因?yàn)榻M織切片處理問題或疾病發(fā)展等因素導(dǎo)致組織病理上出現(xiàn)泡沫樣細(xì)胞；之后的兩次結(jié)果，分析可能是屬于環(huán)狀肉芽腫的散在組織細(xì)胞浸潤型和上皮結(jié)節(jié)型的組織病理改變，而這兩種類型較為罕見，所以臨床醫(yī)生沒有及時(shí)作出正確診斷。隨著疾病的進(jìn)展、皮損發(fā)展成熟，其組織病理表現(xiàn)也趨于典型的柵欄狀肉芽腫改變，從而被最終確診。本例患者的組織病理診斷過程中，先后出現(xiàn)了3種不同的環(huán)狀肉芽腫組織病理類型，提示環(huán)狀肉芽腫的4種組織病理分型可能是同一種疾病、不同階段的病理表現(xiàn)；對于某些皮損或組織病理不典型的患者，需動(dòng)態(tài)、多次隨訪和反復(fù)多次取材，才有可能得到明確的診斷。

環(huán)狀肉芽腫的治療方法較多，但因其病因不明，故療效不一。任何治療在停止后，皮損均有可能復(fù)發(fā)。局部可使用冷凍治療、劃痕療法、皮內(nèi)注射γ-干擾素、外用糖皮質(zhì)激素等；系統(tǒng)治療包括使用如齊多夫定、維生素E、羥基脲、環(huán)孢素、氨苯砜、維A酸類、煙酰胺、碘化鉀、氯喹、富馬酸酯及生物制劑（如依賽普，利妥昔單抗）等藥物。光化學(xué)療法也有效[5]。部分皮損在組織病理活檢術(shù)后可自行消退。