陳衛(wèi)東，劉懷民，張鳳仙，馬科

商丘市第四人民醫(yī)院1腎內(nèi)科，3腫瘤科，河南 商丘476005

2河南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，鄭州4500520

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，早期發(fā)現(xiàn)可采用外科手術(shù)治療。然而，部分患者初診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移或在根治術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移性腎癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）。mRCC對(duì)常規(guī)放化療不敏感，目前多以靶向治療和免疫治療為主[1-5]。作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，舒尼替尼具有抗血管生成和抗腫瘤增殖的雙重作用，并被推薦為mRCC的一線治療藥物[6-9]。然而，有關(guān)舒尼替尼對(duì)mRCC患者生活質(zhì)量的影響及不同轉(zhuǎn)移部位的療效是否存在區(qū)別的報(bào)道較少見。本研究回顧性分析75例mRCC患者的臨床資料，旨在探討舒尼替尼治療mRCC的療效及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2017年6月商丘市第四人民醫(yī)院收治的75例mRCC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為mRCC；②無骨髓、心、肝、腎等功能嚴(yán)重受損；③生存時(shí)間﹥6個(gè)月，KPS評(píng)分﹥60分；④至少有一處可測量病灶；⑤既往未接受過抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)腫瘤腦轉(zhuǎn)移者；②缺乏影像學(xué)可測量腫瘤組織者；③過敏體質(zhì)者；④凝血功能、甲狀腺功能異常者；⑤接受其他抗腫瘤治療者；⑥依從性差者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為對(duì)照組（n=32）和觀察組（n=43）。對(duì)照組患者接受白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和重組人干擾素α-2b（recombinant human interferon α-2b，IFNα-2b）治療，觀察組患者接受舒尼替尼治療。對(duì)照組中，男22例，女10例；年齡（63.4±6.8）歲；病理類型：透明細(xì)胞癌27例，乳頭狀細(xì)胞癌2例，肉瘤樣腎細(xì)胞癌、混合細(xì)胞癌和集合管癌各1例；轉(zhuǎn)移部位：局部復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例，肺轉(zhuǎn)移13例，軟組織轉(zhuǎn)移7例，肝轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移2例。觀察組中，男30例，女13例；年齡（64.0±6.2）歲；病理類型：透明細(xì)胞癌35例，乳頭狀細(xì)胞癌4例，肉瘤樣腎細(xì)胞癌和混合細(xì)胞癌各2例；轉(zhuǎn)移部位：局部復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例，肺轉(zhuǎn)移16例，軟組織轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移3例，腦轉(zhuǎn)移1例。兩組患者的性別、年齡、病理類型及轉(zhuǎn)移部位比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥ 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受IL-2和IFNα-2b治療，皮下注射IL-2，每次60～100萬IU/m2，每天1次，每周3次；肌內(nèi)注射IFNα-2b，600萬IU/d，每天1次，每周3次。IL-2和IFNα-2b交替應(yīng)用。如不良反應(yīng)難以耐受，IFNα-2b可減半，如仍難以耐受，可以停用。觀察組患者口服蘋果酸舒尼替尼，起始劑量為每次50 mg，每天1次，持續(xù)用藥4周，休息2周，循環(huán)用藥（4/2方案）；不能耐受者予以2/1方案，即予舒尼替尼膠囊50 mg，用藥2周，休息1周，循環(huán)用藥。直至患者出現(xiàn)無法耐受的藥物不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展而停藥。每6周評(píng)價(jià)一次安全性，完成12周的治療方可評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效評(píng)價(jià)

依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR），所有可見病變完全消失并至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少﹥50%，維持4周以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）之間；PD，腫瘤病灶兩徑乘積增大﹥25%，或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)歐洲癌癥研究與治療組織的生活質(zhì)量核心問卷（EORTC QLQ-C30）。該問卷包括1個(gè)總體健康狀況、5個(gè)功能領(lǐng)域、3個(gè)主要癥狀、含5個(gè)反映癥狀和1個(gè)反映經(jīng)濟(jì)狀況的單項(xiàng)?？傮w健康狀況及功能領(lǐng)域分值越高，表明功能狀況越好；主要癥狀及單項(xiàng)分值越高，表明癥狀越重。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

觀察并記錄用藥過程中的不良反應(yīng)，依據(jù)美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）制定的CTCAE3.0評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

所有患者均完成12周以上的治療，可以評(píng)價(jià)療效。觀察組和對(duì)照組患者的ORR分別為13.95%（6/43）和 6.25%（2/32），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.477，P=0.490）；觀察組患者的DCR為76.74%（33/43），高于對(duì)照組的53.12%（17/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.606，P=0.032）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 不同轉(zhuǎn)移部位mRCC患者的近期療效

對(duì)照組和觀察組中，分別有19例和25例患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其ORR分別為5.26%（1/19）和12.00%（3/25），DCR分別為52.63%（10/19）和56.00%（14/25），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。對(duì)照組和觀察組中，分別有13例和16例患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，其ORR分別為0（0/13）和6.25%（1/16），DCR分別為30.77%（4/13）和68.75%（11/16），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。對(duì)照組和觀察組中，分別有7例和10例患者發(fā)生軟組織轉(zhuǎn)移，其ORR 分別為 14.29%（1/7）和20.00%（2/10），DCR分別為57.14%（4/7）和80.00%（8/10），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。對(duì)照組和觀察組中，均有4例患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，治療后均為PD。對(duì)照組2例患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，治療后均為PD；觀察組中3例患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，治療后均為PD。對(duì)照組患者中無腦轉(zhuǎn)移；觀察組中1例患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，治療后為PD。

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者在功能領(lǐng)域、主要癥狀、單項(xiàng)及總體健康狀況方面的評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者的生活質(zhì)量均有不同程度的下降，表現(xiàn)為軀體功能評(píng)分降低，疲勞、惡心嘔吐、食欲降低、便秘、腹瀉評(píng)分升高，總體健康狀況評(píng)分下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。治療后兩組患者的各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者EORTCQ LQ-C30評(píng)分的比較（±s）

表2 兩組患者EORTCQ LQ-C30評(píng)分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

主要癥狀疲勞惡心嘔吐疼痛單項(xiàng)呼吸困難睡眠障礙食欲降低便秘腹瀉經(jīng)濟(jì)困難總體健康狀況觀察組（n=43）治療前 治療后44.7±5.5 40.2±8.3 49.3±4.7 55.6±7.8 61.8±8.9 39.8±4.0*40.4±5.5 49.7±5.1 54.6±4.3 60.3±6.9 53.1±6.1 33.8±3.1 32.4±2.4 67.0±4.4*38.1±2.5*32.2±2.8 52.7±5.4 33.9±4.0 32.3±3.2 60.0±7.1*36.5±4.2*31.0±3.9 26.6±3.4 30.4±5.6 41.5±4.1 27.7±5.0 28.7±2.5 42.1±3.7 56.7±4.2 27.1±3.4 30.1±4.4 50.5±3.7*33.4±4.4*35.4±4.8*41.2±2.5 51.6±3.1*26.0±3.3 30.7±3.8 42.3±6.0 27.9±7.3 28.3±3.0 42.7±4.9 56.3±5.6 26.3±4.7 30.5±3.6 47.8±5.9*32.3±4.3*34.1±2.6*41.6±5.3 52.6±3.8*

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組患者發(fā)熱、肝功能異常和疲勞的發(fā)生率均低于對(duì)照組，皮膚黏膜反應(yīng)、高血壓和甲狀腺功能減退的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。通過對(duì)癥治療后，不良反應(yīng)均得到控制，患者可耐受。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

von Hippel-lindau（VHL）基因失活（包括突變、甲基化或雜合性丟失）以及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）高表達(dá)是mRCC發(fā)病的重要機(jī)制之一，作用于上述靶點(diǎn)的藥物可對(duì)mRCC發(fā)揮較好的治療作用。舒尼替尼可作用于VEGF、PDGF、干細(xì)胞因子受體（stem cell factor receptor，SCFR）、集落刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1）受體等多種酪氨酸激酶受體，可直接抑制腫瘤血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移，從而一線作用于mRCC[6-9]。生活質(zhì)量是全面評(píng)價(jià)生活優(yōu)劣的概念，也是評(píng)價(jià)藥物療效的重要指標(biāo)之一。國外文獻(xiàn)中僅檢索到1篇采用EORTC QLQ-C30量表和腎癌癥狀指數(shù)（functional assessment of cancer therapy-kidney symptom index-15，F(xiàn)KSI-15）量表評(píng)價(jià)藥物治療后mRCC患者生活質(zhì)量的報(bào)道[12]；國內(nèi)也僅有1篇以Karnofsky評(píng)分（即KPS評(píng)分）為指標(biāo)評(píng)價(jià)舒尼替尼對(duì)mRCC患者生活質(zhì)量影響的研究[13]，但KPS評(píng)分僅從體力狀況方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，不能全面反映藥物的影響。因此，本研究采用了具有腫瘤專屬性的EORTC QLQ-C30量表[14-16]進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)，研究中還比較了不同腫瘤轉(zhuǎn)移部位療效間的差異。

本研究結(jié)果顯示，采用舒尼替尼治療的觀察組患者的DCR較接受免疫治療的對(duì)照組高（76.74%vs53.12%，P﹤0.05），表明舒尼替尼療效更好，與汪峰等[17]報(bào)道的結(jié)果一致。宋繼文等[18]研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌時(shí)，對(duì)不同器官組織轉(zhuǎn)移灶的有效性存在差異，緩解病例多為局部復(fù)發(fā)及肺轉(zhuǎn)移病灶，進(jìn)展病例為骨、肝、腦轉(zhuǎn)移病灶，并推測肺轉(zhuǎn)移和軟組織轉(zhuǎn)移等實(shí)體病灶的生長更依賴微血管形成，因此對(duì)舒尼替尼更為敏感。然而，本研究結(jié)果顯示，舒尼替尼對(duì)不同器官組織轉(zhuǎn)移灶的有效性雖有差別，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），是否與樣本量過少有關(guān)，仍有待繼續(xù)研究。張華峰等[19]報(bào)道，舒尼替尼對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者的總有效率為60.0%，遠(yuǎn)高于本研究，可能與兩個(gè)研究納入的肝轉(zhuǎn)移患者數(shù)量均較少有關(guān)（張華峰的研究中肝轉(zhuǎn)移患者5例，本研究中為4例）。在不良反應(yīng)方面，治療后觀察組患者發(fā)熱、肝功能異常和疲勞的發(fā)生率較低，與EORTC QLQ-C30量表中疲勞評(píng)分較低相一致；皮膚黏膜反應(yīng)、高血壓和甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，可能與舒尼替尼抑制正常新生組織的血管生成有關(guān)[17]。由于甲狀腺功能減退早期以疲勞等不典型癥狀為主，需及時(shí)檢測體內(nèi)甲狀腺激素水平以確診并予以對(duì)癥治療。需要指出的是，關(guān)于舒尼替尼2/1方案的療效、耐受性是否較4/2方案好的報(bào)道不一[20-21]，專家建議，在沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)支持的情況下，仍應(yīng)以舒尼替尼4/2方案為mRCC的初始治療方案，后續(xù)如出現(xiàn)劑量依賴的不良反應(yīng)方可考慮換用舒尼替尼2/1方案[22]。因此，本研究也以舒尼替尼4/2方案為初始治療方案，不能耐受者才改用2/1方案。

綜上所述，舒尼替尼治療mRCC療效肯定，不良反應(yīng)可耐受，對(duì)于患者的長期隨訪觀察仍在進(jìn)行中。然而，本研究為單中心回顧性研究，這一結(jié)論仍有待多中心、多樣本研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。