李閃閃 王心久

摘要：4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺是合成阿托伐他汀鈣的重要中間體，其合成方法主要有兩種，其中一種是以異丁酰乙酰苯胺為原料，在β丙氨酸作用下與苯甲醛發(fā)生Knoevenagel縮合，得到α，β不飽和衍生物。然后在堿性條件下，利用噻唑衍生物為催化劑，與對(duì)氟苯甲醛發(fā)生Stetter反應(yīng)，得到4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺。本文針對(duì)α，β不飽和衍生物2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成進(jìn)行改進(jìn)優(yōu)化，縮短反應(yīng)時(shí)間，簡(jiǎn)化操作，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率。

關(guān)鍵詞：阿托伐他??；主環(huán)中間體；合成

中國(guó)心血管病死亡率居疾病死亡構(gòu)成的首位，高于腫瘤及其他疾病。目前，調(diào)血脂市場(chǎng)的他汀類藥物主要由阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀七大品種壟斷，阿托伐他汀為群龍之首。阿托伐他汀是全合成具有選擇性的HMGC0A還原酶抑制劑，主要通過(guò)抑制肝臟內(nèi)HMGCoA還原酶來(lái)降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白的濃度，主要適應(yīng)癥有原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性高脂血癥以及純合子家族性高膽固醇血癥，是目前全球處方用量最多的膽固醇藥物。

筆者用匯聚合成法合成阿托伐他汀鈣的中間體4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧代N，β二苯基苯丁酰胺，以異丁酰乙酰苯胺為原料，在β丙氨酸作用下與苯甲醛發(fā)生Knoevenagel縮合，得到α，β不飽和衍生物。然后在堿性條件下，利用噻唑衍生物為催化劑，與對(duì)氟苯甲醛發(fā)生Stetter反應(yīng)，得到4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺。在研究過(guò)程中對(duì)α，β不飽和衍生物2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化，并取得顯著成效。

專利US5，097，045公開(kāi)了2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成：以環(huán)己烷為溶劑，β丙氨酸和冰醋酸為催化劑，異丁酰乙酰苯胺和苯甲醛進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中不斷加熱回流帶出反應(yīng)生成的水，回流帶水20小時(shí)；補(bǔ)加環(huán)己烷和冰乙酸繼續(xù)帶水回流一小時(shí)，降溫，過(guò)濾；后處理濾餅用環(huán)己烷打漿、水打漿各一次，減壓真空干燥得產(chǎn)物。

武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào)第32卷第12期《阿托伐他汀鈣中間體的合成工藝研究》中描述了2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成，將20.5g（0.1mol）4甲基氧代N苯基戊酰胺，100ml環(huán)己烷，油浴加熱至回流分水（約7085℃），至無(wú)水分出，約68h，降溫至40℃；加入0.9gβ丙氨酸，1.7g冰醋酸，116g苯甲醛（0.11mol），升溫回流分水，回流分水至TCL檢測(cè)至原料反應(yīng)完全（約24小時(shí)），降溫至常溫，過(guò)濾，加入環(huán)己烷，水，萃取分層，取有機(jī)層水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去環(huán)己烷，得白色固體21.0g，收率71%。

研究專利US5，097，045可以發(fā)現(xiàn)，為使生成的水及時(shí)蒸出，采用大量的環(huán)己烷做帶水溶劑，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20多小時(shí)，收率為77%。武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào)《阿托伐他汀鈣中間體的合成工藝研究》工藝做了同樣研究，收率只有71%。兩個(gè)文獻(xiàn)中反應(yīng)過(guò)程使用大量低閃點(diǎn)溶劑作為帶水溶劑，危險(xiǎn)系數(shù)較高；長(zhǎng)時(shí)間高溫反應(yīng)過(guò)程中，會(huì)使原材料變質(zhì)分解，一方面增加了主原料的單耗，另外由于雜質(zhì)的生成降低了產(chǎn)品的純度，含量為85～92%，收率低，只有70%左右；后處理繁瑣，不易控制；溶劑環(huán)己烷沸點(diǎn)低，減壓回收過(guò)程中損耗大，回收率低；同時(shí)反應(yīng)物料復(fù)雜，蒸出的餾分需要精餾后方能重復(fù)使用，回收環(huán)己烷的精餾會(huì)產(chǎn)生大量的高沸待處理；溶劑的體積大，使在固定反應(yīng)釜中的產(chǎn)能無(wú)法提高。這都不利于工業(yè)化操作與生產(chǎn)，也帶來(lái)了一定的環(huán)保壓力。

優(yōu)化后工藝：異丁酰乙酰苯胺和過(guò)量的苯甲醛在有機(jī)酸催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)后減壓蒸餾回收出苯甲醛，再降溫結(jié)晶即得2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺。

該工藝直接用苯甲醛既作為主反應(yīng)物，又作為反應(yīng)溶劑，不但省去了回收溶劑的純化處理工序和高沸等問(wèn)題，同時(shí)由于提高了反應(yīng)底物濃度，促進(jìn)反應(yīng)向正方向進(jìn)行，大大提高了反應(yīng)效率，縮短反應(yīng)時(shí)間；在此基礎(chǔ)上也提高了異丁酰乙酰苯胺的轉(zhuǎn)化率，提高的產(chǎn)品質(zhì)量和收率。減壓回收溶劑成分單一，可以直接回收利用。

實(shí)驗(yàn)步驟

向1000mL潔凈的四口瓶中依次投入140g（0.68mol）異丁酰乙酰苯胺、480g（4.53mol）苯甲醛、20g冰甲酸。開(kāi)啟攪拌，加熱至內(nèi)溫100℃，保溫反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中直接用分水器分出反應(yīng)生成的水。反應(yīng)完成，自然降溫至60℃，控制溫度和真空度減壓回收苯甲醛和異丁酰乙酰苯胺，真空度達(dá)到009MPa，蒸餾溫度至60℃，停止加熱，至無(wú)液體流出停止蒸餾，蒸餾過(guò)程中需用自來(lái)水降溫回收苯甲醛，內(nèi)溫60℃時(shí)加入異丙醇40g，降溫至10℃攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，烘干得產(chǎn)物170g，HPLC 分析含量99.8%，收率85.0%?；厥毡郊兹?375g，含量99.0%，回收率92%。

從節(jié)約成本以及未反應(yīng)完的原料的回收成本方面，同時(shí)考慮最大限度提高收率，異丁酰乙酰苯胺與苯甲醛的投料摩爾比為1：58 。

反應(yīng)酸性催化劑為冰乙酸，冰乙酸與異丁酰乙酰苯胺質(zhì)量比為1020：100 。

反應(yīng)溫度100～150℃，反應(yīng)過(guò)程中常壓回流或蒸餾出水。

后處理為反應(yīng)結(jié)束后于80110℃真空減壓蒸餾回收苯甲醛，剩余物純化結(jié)晶即得2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺。主含量（HPLC）在99.0%以上，收率不低于80%。

小結(jié)

阿托伐他汀主環(huán)中間體2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺由異丁酰乙酰苯胺和過(guò)量的苯甲醛在有機(jī)酸催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)后減壓蒸餾回收出苯甲醛，再降溫結(jié)晶即得2苯甲撐3氧代4甲基N苯基戊酰胺。該合成路線以過(guò)量的苯甲醛代替專門的有機(jī)溶劑，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單，收率可達(dá)85%，產(chǎn)品純度高，液相含量在99.0%以上，同時(shí)苯甲醛易回收利用。

參考文獻(xiàn)：

[1]專利US5，097，045.

[2]饒歷，劉鳳嗣，官仕龍，周楷.托伐他汀鈣中間體的合成工藝研究.武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào)，2010（12）.

[3]張宜凡，虞心紅.調(diào)血脂藥阿托伐他汀鈣的合成研究進(jìn)展.中國(guó)藥業(yè)，2010（20）.

作者簡(jiǎn)介：李閃閃（1987），女，河南許昌人，本科，河南豫辰藥業(yè)股份有限公司研發(fā)中心工程師，研究方向： 醫(yī)藥中間體。