我國獸醫(yī)抗藥性特點與生態(tài)防控

張慶 齊靜 李璐璐 胡明 駱延波 張印 劉玉慶

摘要：獸藥廣泛使用導致的抗藥性成為畜牧業(yè)新舊動能轉(zhuǎn)換和食品安全、公共衛(wèi)生的瓶頸。本文分析總結(jié)了抗藥性的生物學、藥理學、生態(tài)學的本質(zhì)和社會因素，根據(jù)獸醫(yī)抗藥性的特點，提出生態(tài)防控的理念和策略、技術(shù)方法，以期形成共識合力，共同遏制和降低獸醫(yī)抗藥性。

關(guān)鍵詞：獸醫(yī)抗藥性；生態(tài)學本質(zhì)；生態(tài)防控

中圖分類號：S859文獻標識號：A文章編號：1001-4942（2018）07-0001-05

Abstract The widespread use of veterinary antibiotics had led to the development of bacterial resistance in animal husbandry， which has become a bottleneck for the conversion of new and old kinetic energy， food safety and public health. In this paper，we revealed the essence of antibiotic resistance from biology， pharmacology and ecology and the social factors， and put forward the concept， strategies and technology methods of ecological prevention and control according to the characteristics of veterinary antibiotic resistance. We wish to form a consensus and resultant force with colleagues to suppress and reduce veterinary antibiotic resistance.

Keywords Veterinary antibiotic resistance； Ecological essence； Ecological prevention and control

我國獸藥行業(yè)隨著畜牧業(yè)迅猛發(fā)展而逐步成長，其在畜牧產(chǎn)業(yè)化過程中發(fā)揮出其動物保健和公共衛(wèi)生的重要作用，但也造成嚴重的細菌抗藥性?！抖糁萍毦退巼倚袆佑媱潱?016—2020）》（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2016〕43號）指出了獸醫(yī)抗藥性的公共衛(wèi)生意義，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部出臺《全國遏制動物源細菌耐藥行動計劃（2017—2020）》則進一步提出目標、措施和任務，在人畜混居、畜產(chǎn)品流通消費和糞污處理尚不完善的狀況下，充分認識獸醫(yī)抗藥性特點和防控策略，對于全面遏制細菌抗藥性具有現(xiàn)實意義。

1 抗藥性的本質(zhì)

目前，對于抗藥性基因研究如火如荼，并引起、推動行業(yè)重視以及政府決策[1-7]，但只有把抗藥性放在“細菌—抗生素—人體（也借指動物）”、“菌群、微生態(tài)、生態(tài)和社會”層面，才能更清楚地認識抗藥性本質(zhì)并制定可行的防控策略。

1.1 生物學本質(zhì)

傳統(tǒng)上對抗藥性的生化機制描述主要包括細菌的外排泵、細胞膜通透性、靶蛋白的修飾或基因突變、抗生素的酶解、生物膜；遺傳機制是通過染色體、質(zhì)粒、噬菌體或轉(zhuǎn)座子攜帶和表達抗藥性基因，表現(xiàn)出抗藥性表型[8]。這種遺傳生化機制的靜態(tài)描述無疑是正確但卻是非本質(zhì)的。

1.2 藥理學本質(zhì)

抗生素的藥理學實際上是抗生素對人體藥理學和抗生素對細菌藥理學的疊加：抗生素對人體的藥效動力學歸為抗生素的毒副作用，而抗生素對細菌的藥效動力學就是抗菌活性；人體對抗生素的藥代動力學是傳統(tǒng)意義的抗生素藥代動力學，細菌對抗生素的藥代動力學就是抗藥性，包括遺傳和生理的雙重因素。

是藥三分毒，抗生素的價值在于它的選擇性毒力，即針對性抑制細菌主要代謝途徑的關(guān)鍵酶。在“菌藥人”三位一體中，抗生素對病原菌毒力要遠高于對人體細胞和組織的毒力，剪刀差越大越安全。通過毒理學研究確定抗生素的安全范圍，在此范圍內(nèi)根據(jù)病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和臨床療效確定用藥劑量[9]。通過藥敏試驗，確保采用對該細菌敏感的抗生素用于治療，而對抗性菌株采取換藥或其他方法治療，確保抗藥性菌株不增殖擴散。

在人體、細菌、抗生素這三者中，細菌是離散獨立的龐大單細胞群體，有足夠大的基數(shù)和足夠短的代時滿足各種變異，不存在因為概率限制抗藥性發(fā)生的問題，只要有變異的可能性則肯定發(fā)生，因此每次使用抗生素都是對細菌群體的變異和適應性的篩選，MIC高于用藥濃度的菌株必然被篩選出來并迅速增殖成為新的群體[10]。

當然，提高抗生素濃度依然能殺滅菌群并篩選出新的高MIC的菌群[9]。而與之相反，人體是遺傳穩(wěn)定、代時漫長的物種，難以變異，提高用藥劑量會增加對人體的毒副作用，而且抗藥性菌株會繼續(xù)感染人。這就是抗藥性可怕之處，也是醫(yī)院重視藥敏試驗，并通過藥敏試驗控制抗藥性的原因所在[11]。目前，獸醫(yī)界不僅多重抗藥性普遍，而且抗藥性水平較高，成為醫(yī)學界需要面對的嚴重問題[12]。

1.3 社會與生態(tài)本質(zhì)

從生態(tài)學本質(zhì)講，人類與微生物爭奪食物營養(yǎng)的競爭史是人類發(fā)展史的重要組成部分，盡管多數(shù)情況下是共生菌的協(xié)作。20世紀合成氨工業(yè)滿足了農(nóng)作物的生長，足夠的食物使更多的人口與更密集的病原菌對壘，這時人類又發(fā)現(xiàn)了抗生素，使人類的長壽和集約化養(yǎng)殖業(yè)成為現(xiàn)實。在自然界，生物以物種的形式存在，老弱病殘大量淘汰，強壯的適應者及其后代延續(xù)和改進物種，融入生物界的生態(tài)系統(tǒng)。而人性追求長壽，推己及人，以抗生素極力維護老弱病殘的人類和動物的生命，這恰恰是抗藥性進化的肥沃土壤。由于人類和生態(tài)的這種差異，抗生素紅利在醫(yī)院和養(yǎng)殖場的人菌競爭中逐漸消耗，人類進入老齡化時代，集約化養(yǎng)殖進入幼齡化狀態(tài)，老幼免疫力低下和細菌抗藥性的蔓延考驗人類的博弈智慧。

有人寄希望于疫苗，實際上對于單一物質(zhì)，微生物的進化本質(zhì)是一樣的，目前疫苗濫用導致細菌和病毒的變異溢出疫苗的控制。要深刻理解微生物變異的生態(tài)本質(zhì)和減緩驅(qū)動力。

2 獸醫(yī)抗藥性特點

抗藥性是動態(tài)和相對的。藥敏試驗是把臨床劑量能夠治愈的絕大部分病原菌的MIC作為敏感臨界值S，是選擇使用這種抗生素的依據(jù)。MIC在S以下，抗生素發(fā)揮很好的抗菌活性，并且沒有明顯毒副作用[11]。問題是細菌注定要生存的，其MIC可能富集在臨界值S附近，甚至越界，導致抗藥性壓力加大。但是只要守住這一界限，抗藥性不可能提高很多，因為抗藥性水平是與細菌接觸的抗生素濃度相抗衡的。嚴格規(guī)范的《抗菌藥物臨床應用指導原則》[國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)（2015）43號]以用藥的責任主體執(zhí)業(yè)醫(yī)師的處方形式表現(xiàn)于臨床，并有抗生素的分級管理，依據(jù)是藥敏試驗，目的是治病，又規(guī)矩嚴整不容觸犯，所以醫(yī)生的用藥量上下空間是有限的，抗藥性的控制也是較為有效的。這充分體現(xiàn)了藥敏試驗的博弈邏輯：盡可能保證抗生素對人類整體的有效性。

獸醫(yī)則有很大差別。根本上，獸藥使用是經(jīng)濟行為，而且獸醫(yī)太少，養(yǎng)殖場和獸藥廠太多，養(yǎng)殖場條件千差萬別，監(jiān)管難度大，導致嚴重的抗藥性；而無序無據(jù)的用藥模式難以開展有效的調(diào)控，以降低抗藥性；更為憂心的是獸醫(yī)抗藥性蔓延，可能引發(fā)公共衛(wèi)生問題，威脅人類健康和生態(tài)安全[13]。

2.1 抗藥性監(jiān)管的缺位和用藥的經(jīng)濟考量推高了抗藥性

近三十年來，我國引進了大量新獸藥，卻忽略了藥敏試驗標準，沒有把抗藥性作為監(jiān)管目標。養(yǎng)殖場、飼料廠、獸藥廠、屠宰場都可能參與用藥過程，但都不承擔獸醫(yī)職責，更多的是權(quán)衡用藥成本和養(yǎng)殖產(chǎn)出的效益，沒有把抗藥性對人畜細菌病治療的公共危害和醫(yī)療成本計算在內(nèi)。這種商業(yè)行為不同于醫(yī)院的救死扶傷，假如1萬元的抗生素，能救活20萬只肉雞，獲得10萬元效益，養(yǎng)殖者毫不猶豫用藥，甚至一再加倍用藥也是經(jīng)濟合算的。

歐美國家從20世紀70年代就著手建立藥敏試驗標準和抗藥性監(jiān)測網(wǎng)絡，我國衛(wèi)生部也于1996年采用臨床與實驗室標準委員會（CLSI）標準，建立了多個監(jiān)測網(wǎng)，對醫(yī)院的抗藥率進行監(jiān)控。而獸醫(yī)界直到2016年山東省才頒布地方標準《獸醫(yī)病原菌瓊脂稀釋法藥物敏感性試驗規(guī)范（DB37T 2806—2016）》，建立了獸醫(yī)抗藥性監(jiān)測網(wǎng)（Varms），但監(jiān)測主體和對象、目標有待明確。

2.2 責任主體的缺位和量大面廣的產(chǎn)業(yè)格局加大了監(jiān)管的難度

以山東省為例，全省數(shù)百萬畜禽養(yǎng)殖場，1 000余家飼料廠，300多家獸藥廠，規(guī)模和技術(shù)水平不一，高度分散在全省各地，而山東省執(zhí)業(yè)獸醫(yī)僅1萬人，官方獸醫(yī)不足千人，畜牧獸醫(yī)監(jiān)管人員更少。獸藥的監(jiān)管偏重于獸藥產(chǎn)品質(zhì)量和畜產(chǎn)品中藥殘的化學監(jiān)測。有限的力量，又缺乏有效的抗藥性監(jiān)測網(wǎng)絡，顯然不能有效地監(jiān)管龐大的養(yǎng)殖用藥。

我們從2008年開始陸續(xù)進行山東省抗藥性監(jiān)測，很快就意識到獸醫(yī)抗藥性水平高、監(jiān)測量大，需要高效率地檢測抗生素對病原菌的MIC，獲得MIC頻率分布來調(diào)控抗生素的使用。用醫(yī)院的自動化儀器不僅成本高，其網(wǎng)絡也無法覆蓋分散的養(yǎng)殖場，而且無法獲得MIC，為此，我們研制了新型藥敏檢測儀，兼容瓊脂稀釋法和肉湯稀釋法，兼顧大批量樣本和零散樣本檢測，測定MIC并自動統(tǒng)計上傳到山東省獸醫(yī)抗藥性監(jiān)測網(wǎng)的網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫，可以限定一定的時間和空間來檢索一種病原菌對多種抗生素或一種抗生素對多種病原菌的MIC頻率分布，指導選擇相對敏感的抗生素，以與MIC頻率分布相匹配的濃度用于獸醫(yī)臨床群體治療。

統(tǒng)計2008—2014年的監(jiān)測結(jié)果看出，共涉及山東省17地市的13個，30種常用的抗生素，豬、雞、鴨、奶牛等養(yǎng)殖動物，大腸埃希菌、沙門菌、金黃色葡萄球菌、彎曲桿菌、里默菌、肺炎克雷伯菌等病原菌。以大腸埃希菌、沙門菌、金黃色葡萄球菌為例，從全省MIC頻率分布可以看出：各種抗生素的MIC頻率分布分散，表明用藥劑量很不一致；MIC主體遠高于CLSI標準的抗藥性（R）值，僅美羅培南、左氧氟沙星等高級別抗生素敏感；人畜專用抗生素的劃分沒有意義，存在交叉抗藥性。這種狀況導致嚴重的抗藥性，使獸藥使用處于兩難境地：合規(guī)用藥，療效“打折”可能虧損；追求療效，就要違規(guī)用藥，甚至抗藥性病原菌還能威脅人類健康。

2.3 用藥模式無序無據(jù)，難以開展有效調(diào)控

幾百萬家養(yǎng)殖場戶和300多家藥企形成多對多的復雜無序市場，而且缺乏藥敏試驗參照體系和抗藥性改進的目標。獸藥廠制定所謂的“用藥程序”，研究“特殊配方”通過商業(yè)行為傾銷獸藥，所幸近年來明令禁止；養(yǎng)殖場同樣缺乏抗藥性數(shù)據(jù)，盲目地輪換用藥、聯(lián)合用藥。如果有一個抗藥性監(jiān)測體系，這些難題都迎刃而解，而且利用獸醫(yī)抗藥性這種經(jīng)濟行為，以抗藥性監(jiān)測結(jié)果引導區(qū)域內(nèi)集中使用一兩種相對敏感的抗生素或新抗生素，使其他抗生素有恢復敏感的機會。根據(jù)抗藥性的動態(tài)監(jiān)測結(jié)果輪換用藥，循序漸進，促使抗藥性普遍回落。這樣獸藥的研發(fā)、生產(chǎn)、使用、購銷、殘留檢測，都簡化了。加上抗生素替代技術(shù)和環(huán)境的改善，減低抗藥性就成為可能。

2.4 獸醫(yī)抗藥性的開放性可能導致公共衛(wèi)生問題

與醫(yī)院的封閉性和技術(shù)的成熟度不同，養(yǎng)殖糞污和畜產(chǎn)品都是開放流通的，高抗藥性菌株會通過直接接觸的飼養(yǎng)員、獸醫(yī)、屠宰工人傳播到人群[14]；會通過畜產(chǎn)品傳遞到廣泛的消費者；糞尿中殘留的抗生素會污染土壤、水體、空氣，傳播到更廣泛的環(huán)境，并改變環(huán)境的微生物生態(tài)結(jié)構(gòu)。源頭放大效應不能低估，種畜禽場病原微生物凈化和抗生素控制尤其重要。

3 獸醫(yī)抗藥性的生態(tài)防控

2016年8月5日，國家衛(wèi)計委、農(nóng)業(yè)部等14部委聯(lián)合發(fā)布了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》，將遏制細菌抗藥性提升到國家戰(zhàn)略層面，從農(nóng)牧、醫(yī)藥、衛(wèi)生、食品等各個環(huán)節(jié)“發(fā)力”，應對越來越緊迫的細菌抗藥性挑戰(zhàn)，保障食品安全和公共衛(wèi)生。

行動計劃比較清晰地繪制出有效遏制細菌抗藥性的“路線圖”：即人畜共治、醫(yī)藥同步、防控并舉、全面推進。通過新藥研發(fā)，強化人醫(yī)、獸醫(yī)臨床用藥技術(shù)能力等方式，保持和優(yōu)化藥物的有效性；通過抗藥性監(jiān)測、藥物分類管理、臨床用藥管理等方式，控制抗藥性的產(chǎn)生和蔓延；充分尊重抗藥性產(chǎn)生和傳遞的自然規(guī)律，從畜牧、醫(yī)藥等各個鏈條環(huán)節(jié)，整合集成科技研發(fā)、監(jiān)督管理、檢驗檢測、技術(shù)培訓、宣傳引導等多種措施，構(gòu)建多維度、多層面、多點位的立體協(xié)同體系，全面遏制細菌抗藥性在人、畜等不同宿主間的產(chǎn)生、傳播、躍升和重組。

對于獸醫(yī)抗藥性的遏制目標，具體講應該是明確的監(jiān)管和如何使高抗藥性水平降下來，與人醫(yī)、與國際發(fā)達國家抗藥性控制接軌。在我國目前的抗藥性水平下制定新的藥敏試驗標準，成本和工程巨大，而且提高臨床劑量的毒副作用還需要重新評估。

在獸醫(yī)抗藥性監(jiān)管方面，主體自然是農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)局，需要監(jiān)管與監(jiān)測、防控密切結(jié)合，組成獸醫(yī)、微生物學、流行病學、藥物學、藥理學、生態(tài)學、免疫學、生物制藥、流通管理、生物統(tǒng)計、經(jīng)濟學、教育、傳媒、信息化相結(jié)合的綜合團隊，分責合力，加強與人醫(yī)、疾控系統(tǒng)的聯(lián)動交流。由于獸醫(yī)這一責任主體數(shù)量不足，賦權(quán)不充分，因此目前可以由集團公司或規(guī)?；B(yǎng)殖場的負責人代為負責。養(yǎng)殖用藥環(huán)節(jié)是控制抗藥性的根本環(huán)節(jié)，應納入地方政府主管部門業(yè)績考核和企業(yè)風險評估考核。

養(yǎng)殖業(yè)利用生態(tài)系統(tǒng)獲得養(yǎng)殖效益，這決定了養(yǎng)殖中抗生素的使用很大程度上取決于經(jīng)濟考量，而它分散和開放格局決定了它的生態(tài)屬性比醫(yī)院更強。從規(guī)范角度看這是劣勢，但從調(diào)控角度看，有更多的空間和技術(shù)手段，尤其目前抗藥性水平較高的情況下。在獸醫(yī)抗藥性防控方面，應該發(fā)揮監(jiān)測的調(diào)控作用，挖掘生態(tài)防控潛力，具體歸納為四個方面。

3.1 精準用藥

抗生素的種類較多，給我們有序輪換用藥提供了選擇。依據(jù)抗藥性監(jiān)測的準確結(jié)果，指導區(qū)域性時段性統(tǒng)一有序地使用敏感抗生素，使其他抗生素有恢復敏感的機會，必要時監(jiān)管部門和獸藥企業(yè)采取一致行動。結(jié)合敏感新獸藥的使用，這一策略會更有效果。這其中不僅包括總體上統(tǒng)一輪換用藥，也包括局部聯(lián)合用藥、階段性禁用某一類抗生素。盡管這樣還不合乎藥典的規(guī)定，但可作為過渡階段的權(quán)宜之計。

3.2 微生態(tài)技術(shù)

抗藥性本質(zhì)是基因變異的生態(tài)選擇，有藥物選擇，也有微生物生態(tài)選擇。抗藥性病原菌不一定是微生物生態(tài)中的優(yōu)勢者，健全的消化道、呼吸道菌群是遏制抗藥性的重要屏障。目前，微生態(tài)制劑蛻化成為益生菌，局限為飼料添加劑目錄中的幾種，在實際使用中更集中到幾種容易生產(chǎn)和儲運的益生菌。功能泛泛的一種或組合的幾種益生菌固然容易監(jiān)測，但對消化道復雜的微生態(tài)的擾動是有限的。

對于當前面臨的病原微生物復雜多樣、抗藥性基因豐度高、抗生素造成腸道菌群紊亂的狀況，需要針對性的策略，即病原微生物凈化、抗藥性基因豐度最低的腸道完整菌群作為接種物。而符合這一要求的正是SPF雞腸道菌群。種雞產(chǎn)種蛋，集中在孵化場孵化，雛雞進入商品雞場飼養(yǎng)。孵化提供了一個隔離種雞與商品雞的機會，SPF雞糞菌移植為剛出殼的無菌雛雞接種了一套凈化、低抗藥性的完整腸道菌群，以此與商品雞場的殘留菌群漸進競爭，是快速安全降低抗藥性的捷徑。從商品雞場的糞菌移植實驗結(jié)果看，安全可靠，降低抗藥性效果明顯[15，16]。這種方法也適用于種禽場的凈化減抗。人醫(yī)的糞菌移植成功地治愈克羅恩病也驗證了這一思路[17，18]。

3.3 噬菌體

噬菌體是生態(tài)系統(tǒng)的重要一員，必然有其生態(tài)作用，與營養(yǎng)、免疫和理化因素一起雕琢菌群結(jié)構(gòu)，甚至定點清除病原菌。嚴重的抗藥性促使世界范圍內(nèi)正興起噬菌體的研究和應用風潮[19-21]。噬菌體必須與病原菌充分接觸才能裂解之，而噬菌體與宿主菌之間又存在共進化的依存關(guān)系，所以它是降低抗藥性的理想工具。

綜合各國的應用情況，在皮膚病、燒傷、水產(chǎn)養(yǎng)殖方面應用較為成熟[19]。畜牧業(yè)可能在奶牛乳房炎、種禽場凈化和雛雞的孵化方面有大的應用潛力。在腸道保健方面研究還不成熟，因為腸道本身存在復雜的菌群和它們自己的噬菌體，這些與感染的病原菌和使用的噬菌體有交叉作用和稀釋作用，但是能降低病原菌一個數(shù)量級，因此在集約化養(yǎng)殖的應激狀態(tài)下，噬菌體的預防作用是可以預期的[20，21]。

3.4 疫苗

盡管細菌的疫苗的特異性和保護率不高，但是針對特定區(qū)域流行菌株的疫苗仍然有特殊的預防作用。關(guān)鍵是免疫與病原菌的血清學監(jiān)測要密切配合。

這四方面的生態(tài)防控措施可以協(xié)作增效，其基礎(chǔ)是系統(tǒng)細致的病原菌病原學和流行病學監(jiān)測，監(jiān)測的內(nèi)容除了致病力外，要根據(jù)四種措施的使用情況，針對性監(jiān)測抗藥性、噬菌體分型、血清分型，形成良性互動和封閉控制。

4 展望

繼《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020）》發(fā)布后，農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)局又提出《全國遏制動物源耐藥性行動計劃（2017—2020）》，并成立了全國獸藥殘留與耐藥性控制專家委員會，協(xié)和醫(yī)院徐英春教授領(lǐng)銜組建了華人藥敏試驗委員會（ChiCAST），筆者均為其獸醫(yī)組組長。國家科技重大專項在“十二五”進行多領(lǐng)域、多學科“超耐藥菌流行病學與防控研究”的基礎(chǔ)上，“十三五”將進一步研究致病微生物耐藥監(jiān)測關(guān)鍵技術(shù)及耐藥傳播規(guī)律，從大公共衛(wèi)生角度建立國家耐藥性監(jiān)測網(wǎng)絡和數(shù)據(jù)庫。2018年是我國抗藥性研究與協(xié)同控制方面具有里程碑意義的一年，畜牧業(yè)將根據(jù)自身特點和條件，充分利用生態(tài)學原理，有效遏制獸醫(yī)抗藥性，保障公共衛(wèi)生。

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