基于毒痰瘀虛理論的中草藥復(fù)方治療肝硬化的用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究＊

吳輝坤，李曉東＊＊，謝 丹，舒梓心，蔡 岳,，吳 登，江玉薇，鄢燈瑩

（1.湖北省中醫(yī)院 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)藥研究院 武漢 430074；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院 武漢 430061）

肝硬化是一種不同原因長期作用于肝臟引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病的終末階段。我國目前以肝炎肝硬化為多見。肝炎肝硬化多由慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎等發(fā)展而來，尤以慢性乙型病毒性肝炎最為常見[1]。在中醫(yī)學(xué)中，沒有相對應(yīng)的病名，但其腹痛、腹脹的特點(diǎn)屬“積聚”范疇，腹水的臨床表現(xiàn)則屬于“臌脹”的范疇，而中期所出現(xiàn)的黃疸可歸入“黃疸”范疇[2]。脅肋部不適的臨床表現(xiàn)屬“脅痛”范疇，因此肝硬化在中醫(yī)學(xué)屬于“積聚”“臌脹”“黃疸”“脅痛”等病的范疇。近年來大量臨床研究表明，中醫(yī)藥治療肝硬化具有一定臨床價(jià)值，且比單用西藥治療具有潛在優(yōu)勢[3]。

中醫(yī)治療的前提是辯證診治。目前對肝纖維化的證候診斷沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對于肝纖維化的治療也沒有固定的辯證和診治模式[4]。但糾其根本，對于肝硬化的辯證當(dāng)有規(guī)律可循。包劍鋒等認(rèn)為外感“疫毒”是發(fā)病的根本條件，正氣不足是內(nèi)在基礎(chǔ)，濕熱、痰瘀、虛實(shí)相互夾雜共同為病[5]。黃維良等認(rèn)為正氣不足是肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的內(nèi)在因素，肝郁脾虛、氣滯血瘀貫穿其發(fā)病的全過程[6]。盛國光教授認(rèn)為，毒、痰、瘀、虛，即濕熱疫毒侵襲人體、損肝及脾，痰濕阻滯、瘀血阻絡(luò)，久病耗損正氣，導(dǎo)致肝脾腎虧虛[7]。周仲英教授辨識(shí)慢性肝病常見證候以“濕熱瘀毒郁結(jié)證”為主。慢性肝病主要病理因素為濕、熱、瘀、毒、郁,且這些病理因素貫穿于整個(gè)病程的始終,常相互轉(zhuǎn)化、互相兼夾、復(fù)合為患[8]。由此可見對于肝硬化的中醫(yī)辯證雖無公認(rèn)的準(zhǔn)確分型，但其病機(jī)不外乎濕熱疫毒、瘀血阻絡(luò)、痰濁阻滯及正氣虧虛。湖北省中醫(yī)院肝病研究所在反復(fù)的臨床實(shí)踐與科學(xué)研究中，提出了毒、痰、瘀、虛為肝硬化的證素特點(diǎn)，臨床用藥多以解毒、化痰、祛瘀、補(bǔ)虛為原則組方，并收獲了良好的臨床療效。

圖1 門診診斷為肝硬化患者的年齡分布直方圖

近年來，數(shù)據(jù)挖掘在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛[9]，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法深入探討基于毒痰瘀虛理論的中草藥復(fù)方治療肝硬化用藥規(guī)律，可以對肝病研究所治療肝硬化的寶貴經(jīng)驗(yàn)加以整理和挖掘，以期獲得對中醫(yī)藥治療肝硬化的臨床治療規(guī)律的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

全部病例均來源于湖北省中醫(yī)院2012年7月-2015年8月診斷為肝硬化的門診患者，共8617例，其中4 549例有中藥處方數(shù)據(jù)。中藥數(shù)據(jù)直接來源于醫(yī)院的HIS系統(tǒng)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[10]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①湖北省中醫(yī)院HIS系統(tǒng)里明確診斷為肝炎肝硬化的患者；②使用過中醫(yī)藥治療的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①診斷不符合肝硬化者；②門診中藥處方無完整藥物組成者；③患者基本信息（性別、年齡等）不完整者。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)采集

運(yùn)用HIS系統(tǒng)及臨床科研信息共享系統(tǒng)對采用結(jié)構(gòu)化電子病歷模板錄入的用藥數(shù)據(jù)和臨床病例進(jìn)行采集。

2.2 數(shù)據(jù)集成

對醫(yī)院結(jié)構(gòu)化電子病歷、HIS、LIS、PACS等系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)集成與匯交。

2.3 數(shù)據(jù)利用（ETL）

2.3.1 數(shù)據(jù)抽取

從數(shù)據(jù)倉庫抽取2012年7月至2015年8月的西醫(yī)診斷為肝硬化的門診HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)，包括姓名、性別、年齡、中醫(yī)診斷、證候診斷、西醫(yī)診斷、西藥、中藥、ALT、ALB、總膽紅素，導(dǎo)入ODS（Operational Data Storage，操作型數(shù)據(jù)存儲(chǔ)）數(shù)據(jù)庫；對數(shù)據(jù)進(jìn)行核查發(fā)現(xiàn)缺漏者則返回病歷系統(tǒng)中查找并補(bǔ)全；將數(shù)據(jù)導(dǎo)入細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)庫，對此部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行處理，以滿足挖掘分析需求。

2.3.2 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換

按照預(yù)先定義好的數(shù)據(jù)倉庫模型將經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、數(shù)據(jù)整合等數(shù)據(jù)處理過的數(shù)據(jù)加載到數(shù)據(jù)倉庫中去。在數(shù)據(jù)倉庫中，可以為不同的需求設(shè)計(jì)不同的數(shù)據(jù)集市。

2.3.3 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換處理

由于臨床術(shù)語使用和自然語言表達(dá)的多樣性，中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的規(guī)則整理十分重要。通過研究中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)整理的共性規(guī)律，利用ETL系統(tǒng)，設(shè)計(jì)了符合我科數(shù)據(jù)特色的基于標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語的數(shù)據(jù)規(guī)則，對數(shù)據(jù)進(jìn)行了規(guī)范化處理。處理的內(nèi)容包括：患者基本信息（性別、年齡）、中醫(yī)診斷、中醫(yī)證候、西醫(yī)診斷、中藥。中藥名稱和性味、歸經(jīng)、功效分類以《中藥學(xué)》[11]為標(biāo)準(zhǔn)，《中國藥典》[12]為補(bǔ)充進(jìn)行規(guī)范化處理。

2.4 數(shù)據(jù)挖掘

聚類分析對基于“毒痰瘀虛”原則不同分類的藥物，按藥物性味、歸經(jīng)以分層聚類法進(jìn)行聚類分析。描述性分析采用頻數(shù)分析法，計(jì)算不同種類藥物的性味及歸經(jīng)的頻次。

2.4 數(shù)據(jù)挖掘工具

運(yùn)用SPSS 17.0軟件，完成描述性分析和聚類分析，深入研究針對肝硬化的中藥復(fù)方用藥規(guī)律。

3 結(jié)果

3.1 一般情況分析

診斷為肝硬化的門診患者性別分布情況 診斷為肝硬化的門診患者共8617例，其中男性患者5310例，女性患者3247例，性別缺失60例。

診斷為肝硬化的門診患者（包括60例缺失值）的年齡分布情況見圖1。診斷為肝硬化的門診患者年齡集中分布于56-62歲。

圖2 針對“毒”的用藥頻次分布情況

圖3 針對“痰”的用藥頻次分布情況

3.2 “毒痰瘀虛”處方分布情況及用藥頻次分析

“毒痰瘀虛”的處方分布情況 門診診斷為肝硬化的8617例患者中，有中藥處方數(shù)據(jù)的共4549例，將所得的中藥處方中的中藥按功效分為“毒”“痰”“瘀”“虛”四類。其中含有“毒痰瘀虛”全部四類藥物的共有2610例，占57%，其余1939例只含有“毒”、“痰”、“瘀”、“虛”四類藥物中的部分藥物，占43%。

針對“毒”的用藥頻次分布情況見圖2。按頻次降位次序排列前十位的分別是茵陳蒿、連翹、黃連、蒲公英、白花蛇舌草、漏蘆、黃芩、半枝蓮、車前子、半邊蓮。

針對“痰”的用藥頻次分布情況見圖3。按頻次降位次序排列前十位的分別是薏苡仁、陳皮、半夏、枳實(shí)、澤瀉、牡蠣、浙貝母、瓜蔞、豬苓、厚樸。

針對“瘀”的用藥頻次分布情況見圖4。按頻次降位次序排列前十位的分別是丹參、郁金、莪術(shù)、澤蘭、三七、凌霄花、桃仁、大黃、蒲黃、五靈脂。

針對“虛”的用藥頻次分布情況見圖5。按頻次降位次序排列前十位的分別是鱉甲、茯苓、白術(shù)、黨參、黃芪、當(dāng)歸、白芍、酸棗仁、山藥、枸杞子。

圖4 針對“瘀”的用藥頻次分布情況

圖5 針對“虛”的用藥頻次分布情況

圖6 針對毒痰瘀虛的用藥藥性分布情況

針對不屬于“毒痰瘀虛”歸類范圍之內(nèi)的藥物其用藥頻次前十位的分別是麥芽、雞內(nèi)金、烏賊骨、柴胡、谷芽、神曲、木香、粉葛根、徐長卿、香附。這部分用藥主要是針對“毒痰瘀虛”之外的加減用藥。

3.3 “毒痰瘀虛”用藥性味歸經(jīng)分析

3.3.1 針對毒痰瘀虛的用藥藥性分布情況

將微寒、大寒并入寒性，微溫并入溫性中。在針對“毒”的用藥藥性分布中，寒性藥物頻次達(dá)6294次為最多。針對“痰”的用藥藥性分布中，寒性藥物頻次達(dá)4883次為最多，其次為溫性藥物2 932次。針對“瘀”的用藥藥性分布中，寒性藥物頻次最高為 5 337次。針對“虛”的用藥藥性分布中，平性藥物使用頻次最多為6 793次，其次溫性及寒性藥物使用頻次相當(dāng)，分別為4 231次及3 176次（圖6）。

3.3.2 針對毒痰瘀虛的用藥藥味分布情況

將微苦并入苦，微甘并入甘味，微辛并入辛味。針對“毒”的用藥藥味頻次分布中，以苦味藥味最多為6 317次，其他藥味則使用較少。針對“痰”的用藥藥味頻次分布中，以辛味藥味最多為4 108次，其次為苦味3 876次及甘味3 294次。針對“瘀”的用藥藥味頻次分布中，以苦味藥為最多為7544次。針對“虛”的用藥藥味頻次分布中，以甘味藥為最多11 500次，其次苦、辛、咸、淡味的分布頻次相當(dāng)（圖7）。

3.3.3 針對毒痰瘀虛的用藥歸經(jīng)分布情況

在針對“毒”的用藥歸經(jīng)分布中，主要?dú)w肝膽胃經(jīng)。在針對“痰”的用藥歸經(jīng)分布中，主要?dú)w脾胃肺經(jīng)。在針對“瘀”的用藥頻次分布中，主要?dú)w肝經(jīng)、心經(jīng)及脾經(jīng)。在針對“虛”的用藥歸經(jīng)中，主要?dú)w脾經(jīng)（圖8、圖9）。

4 討論

4.1 從用藥頻次、性味及歸經(jīng)的分布規(guī)律上體現(xiàn)了從毒痰瘀虛治療肝炎肝硬化的思路

“四氣”“五味”是中藥性能的標(biāo)志之一，氣和味從不同層面描述了中藥的基本性質(zhì)和特征，對于認(rèn)識(shí)中藥的共性和個(gè)性，以及指導(dǎo)臨床運(yùn)用都有實(shí)際意義[13]。多數(shù)中藥的藥味與功效相統(tǒng)一或在很大程度上具有相關(guān)性。歸經(jīng)則是把藥物的作用與人體的臟腑經(jīng)絡(luò)密切聯(lián)系起來，以說明藥物對某些部分的選擇性，從而為臨床辯證用藥提供依據(jù)[14]。歸經(jīng)理論豐富完善了中藥藥性理論。藥物的性和味各表示藥物性能的一個(gè)側(cè)面，而不能明確其藥的全面性[15]。因此我們在分析中藥及其用藥規(guī)律時(shí)不能將氣、味、歸經(jīng)孤立起來。

圖7 針對毒痰瘀虛的用藥藥味分布情況

圖8 針對毒痰的用藥歸經(jīng)分布情況

圖9 針對瘀虛的用藥歸經(jīng)分布情況

在針對“毒”的藥物選擇上，主要是寒性、苦味的藥物，以歸肝膽胃經(jīng)為主?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂“療熱以寒涼”，寒涼藥大多具有清熱、瀉火、解毒等作用?？辔?，能泄、能燥、能堅(jiān)。一般能通泄、降泄、清泄的藥物和燥濕、堅(jiān)陰的藥物都有苦味[16]。中醫(yī)之毒雖有寒毒與熱毒之分，但從用中藥寒性、苦味的性味分布來看，主要都是清熱燥濕解毒之品，且針對“毒”的常用中藥多為茵陳、黃連、連翹之屬，均為針對“濕熱毒”的用藥，因此我們認(rèn)為基于“毒痰瘀虛”理論的寒性、苦味的解毒中藥的運(yùn)用以清熱燥濕解毒為要，基于以方測證原則，也說明在“毒損肝絡(luò)”的病機(jī)中是以濕熱毒邪損傷肝絡(luò)為主。本病病在肝臟，徐靈胎曾評(píng)價(jià)說：“不知經(jīng)絡(luò)而用藥，其失也泛”，因此中藥主要以歸肝經(jīng)，“見肝之病，知肝傳脾”，本病雖病在肝，但與脾的病理變化不可分割，因此用藥選擇上亦兼顧脾胃經(jīng)。

在針對“痰”的藥物選擇上，以寒性、辛味藥物為主，歸脾胃肺經(jīng)。但《金匱要略》云：“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”。我們在藥物性味分布頻次統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，此處化痰藥的使用卻以寒性為主，溫藥次之。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：痰是津液形成的病理產(chǎn)物，其性黏滯，易阻滯氣機(jī)，痰包括可見的經(jīng)咳嗽嘔吐而出的有形之痰，及不可見的無形之痰[17]。我們認(rèn)為本病之病機(jī)即為無形之痰留注肝絡(luò)，礙滯氣血，日久反復(fù)而成積聚。痰在肝內(nèi)表現(xiàn)為肝維化，是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成與降解失衡而引起的病理改變，它是許多慢性肝病向肝硬化、肝癌發(fā)展的必經(jīng)病理過程。隨著ECM的增多病情發(fā)展成肝硬化甚至肝癌，肝臟血管扭曲變形，血供異常，肝細(xì)胞缺血缺氧，功能下降，代謝產(chǎn)物及毒物增多，加重肝細(xì)胞損傷和纖維化[18]。因此我們認(rèn)為基于毒痰瘀虛理論中針對“痰”的用藥本質(zhì)上是針對無形之“痰”以及由“痰”而導(dǎo)致的肝內(nèi)積聚結(jié)塊，因此在針對“痰”的用藥中當(dāng)以化痰散結(jié)為主，這一點(diǎn)又與針對“痰”的常用中藥半夏、牡蠣、浙貝母等功效相符，不僅能化痰，還能軟堅(jiān)散結(jié)，具有明顯改善肝纖維化的作用，且此類藥物又多屬寒性，故在針對“痰”的用藥選擇上以寒性藥物為主。對于此處辛味藥的使用，正如《珍珠囊》中所言：“辛主散，辛能散結(jié)潤燥、致津液、通氣?！毙廖赌苁菇Y(jié)散、助痰化，因此我們認(rèn)為在針對“痰”的用藥中以寒性、辛味藥為主是有理可循的。再有脾為生痰之源，肺為儲(chǔ)痰之器，須知本病病在肝臟，而化痰藥物的選擇卻并非以入肝經(jīng)藥物為主，主要為入脾胃肺經(jīng)，對此我們認(rèn)為臨床上常用化痰散結(jié)藥物多是入脾胃肺經(jīng)的，此處的歸經(jīng)差異考慮為取其功效、棄其歸經(jīng)而致，但其具體作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討。

在針對“瘀”的藥物選擇上，主要以寒性、苦味藥物為主，歸肝經(jīng)、心經(jīng)及脾經(jīng)?！墩f文解字》云：“瘀，積血也。”瘀血貫穿本病發(fā)病的始終，張光華認(rèn)為“瘀熱互結(jié)”是肝硬化的主導(dǎo)病機(jī)[19]。瘀既已成則阻滯氣機(jī)，陽氣郁遏不得伸，日久則化而為熱?；钛鏊幓蚩嗪?，或辛燥，功效在于祛瘀同時(shí)輔以清熱解毒、行氣解郁。而此處祛瘀藥物選擇以寒性、苦味藥物為主，與針對“毒”的用藥性味選擇呈現(xiàn)一致，即是在祛瘀的同時(shí)兼顧濕熱毒邪，濕熱瘀毒是肝積、肝纖維化的基本病機(jī)，治療要以清化濕熱瘀毒為中心，尤要加強(qiáng)祛除瘀熱之邪[20]。故祛瘀藥主要以寒性、苦味藥物為主。同時(shí)，現(xiàn)代藥理研究表明一些活血化瘀之劑如丹參等有活躍肝內(nèi)微循環(huán)、增加疏通膽管、降低門脈壓、抑制肝纖維增生的作用[21]。心主血、肝藏血、脾攝血，本病病在肝臟，且“瘀”之所成與心脾關(guān)系密切，所以藥物選擇主要?dú)w肝經(jīng)、心經(jīng)及脾經(jīng)。

在針對“虛”的藥物選擇上，主要還是平性、甘味藥物為主，歸脾經(jīng)為最。平性藥物的使用體現(xiàn)了“以和為期”、“以平為期”的治療思想，其次是寒性藥物與溫性藥物各占一半，這可能與在補(bǔ)虛的治療思想上主張陰陽互補(bǔ)有關(guān)。肝病日久則侵犯肝臟之毒邪由肝傳脾，使脾氣虛衰，脾的運(yùn)化功能失司，氣血生化乏源；氣虛反應(yīng)了機(jī)體全身抵御疾病能力的下降，而肝臟形質(zhì)損傷則直接導(dǎo)致陰虛[22]。又因肝腎同源，肝陰虛日久及腎，在本病中后期多以肝腎陰虛為多見；肝硬化的表現(xiàn)就是肝臟形態(tài)發(fā)生了變化，按照內(nèi)經(jīng)“寒傷形”的觀點(diǎn)，必然是寒邪所致，陰盛則陽衰，陰盛則寒，是外在表現(xiàn)，陽虛才是內(nèi)在根本，故腎陽虛證是肝硬化患者的主要證候要素之一[23]。因此我們認(rèn)為此處“正虛”的病機(jī)，包括了脾氣虛、肝腎陰虛及腎陽虛三個(gè)方面。此處針對“虛”的用藥中主要是甘味，其次是淡味、咸味、辛味與酸味，“脾欲緩，急食甘以緩之，甘補(bǔ)之”、“肝苦急，甘以緩之”，甘味與辛味、甘味與酸味同用體現(xiàn)了“辛甘化陽”、“酸甘化陰”的思想，甘淡主要?dú)w脾以健脾氣，甘酸以滋肝陰，甘咸同用又以補(bǔ)腎，且此類藥物性味分布與茯苓、黨參、山藥、枸杞子等高頻藥物性味一致，體現(xiàn)本病之補(bǔ)虛從氣、陰、陽三方面著手的思想。歸經(jīng)中雖主要入脾經(jīng)，但心肝肺腎均有較多頻次，脾為后天之本，腎為先天之本，肝為病之所在，心主血，為君主之官，肺朝百脈主治節(jié)，體現(xiàn)了在肝硬化的補(bǔ)虛治療中雖以五臟平補(bǔ)為要，但更注重顧護(hù)脾胃的思想。

在運(yùn)用“毒痰瘀虛”的思想進(jìn)行治療的時(shí)候，常用的加減藥物有麥芽、雞內(nèi)金、烏賊骨、柴胡、谷芽、神曲、木香、粉葛根、徐長卿、香附?？梢钥闯?，最主要的加減方法是進(jìn)行疏肝，如麥芽、柴胡、香附，其次是和胃消食，如雞內(nèi)金、烏賊骨、谷芽、神曲。疏肝是為了恢復(fù)肝的主要?jiǎng)倮δ?，和胃消食是為了調(diào)理脾胃功能，胃和則脾實(shí)，正如《金匱要略》中所云:“夫治未病者,見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾?！逼?shí)則肝病無所傳從而防止病情的進(jìn)一步進(jìn)展。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法對湖北省中醫(yī)院肝病研究所以“毒痰瘀虛”治療肝硬化的用藥規(guī)律進(jìn)行研究，將肝硬化的病機(jī)以“毒痰瘀虛”進(jìn)行概括，辯證應(yīng)用解毒、化痰、祛瘀、補(bǔ)虛的治法，發(fā)現(xiàn)以此治療肝硬化有明顯規(guī)律可循，可供臨床參考。