浦雄勇　張燕情　賈浩源

【摘要】 目的：探討血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子C（VEGF-C）蛋白在胃癌中的表達(dá)情況及臨床意義。方法：收集筆者所在醫(yī)院2014年1月-2017年12月獲取的胃癌標(biāo)本80例，將40例正常癌旁組織作為對(duì)照。采用免疫組化SP法檢測(cè)COX-2、

VEGF、VEGF-C蛋白在胃癌中的表達(dá)情況，并分析其臨床意義。結(jié)果：COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白在胃癌組織中陽(yáng)性率高于癌旁組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；高-中分化胃癌組織中VEGF、VEGF-C蛋白表達(dá)陽(yáng)性率低于低分化胃癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；TNM分期為Ⅲ+Ⅳ級(jí)胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達(dá)陽(yáng)性率高于Ⅰ+Ⅱ級(jí)胃癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達(dá)陽(yáng)性率高于未發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：COX-2、VEGF、VEGF-C的過(guò)度表達(dá)在腫瘤的形成中發(fā)揮重要作用，能促進(jìn)胃癌的發(fā)展，在一定程度上能反應(yīng)患者病理情況，三者聯(lián)合檢測(cè)可作為胃癌病理情況與患者預(yù)后的參考。

【關(guān)鍵詞】 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子； 環(huán)氧合酶-2； 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子C； 胃癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.20.025 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）20-00-02

胃癌是臨床常見(jiàn)的消化道腫瘤，由于早期癥狀表現(xiàn)不明顯，就診時(shí)往往疾病已進(jìn)展至晚期，故患者預(yù)后相對(duì)較差。受到生活習(xí)慣、飲食偏好等因素影響，中國(guó)是胃癌高發(fā)區(qū)，據(jù)世界衛(wèi)生組織/國(guó)際癌癥研究中心（IARC）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2012年全球范圍內(nèi)新增胃癌病例數(shù)為95.2萬(wàn)，因胃癌死亡人數(shù)達(dá)72.3萬(wàn)，而中國(guó)分別占據(jù)42.6%和45.0%，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重[1]。對(duì)于胃癌如何早期識(shí)別并及早治療一直是臨床研究的重點(diǎn)[2-3]。胃鏡檢查是早期診斷的主要途徑，但胃鏡檢查過(guò)程較痛苦，有時(shí)需反復(fù)進(jìn)行，給患者帶來(lái)陰影。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[4-5]，本次研究檢測(cè)了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子C（VEGF-C）蛋白在胃癌及正常癌旁組織中的表達(dá)情況，并結(jié)合病理特征做出進(jìn)一步分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2014年1月-2017年12月期間經(jīng)胃鏡活檢或手術(shù)獲取的80例胃癌標(biāo)本及40例正常癌旁組織作為研究對(duì)象，所有標(biāo)本均經(jīng)醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師診斷、確診。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整者；（2）術(shù)前未經(jīng)放化療或非甾體抗炎藥物治療者；（3）患者在清醒狀態(tài)下知情并同意將胃部標(biāo)本納入本次研究，同時(shí)簽署書(shū)面協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并胃潰瘍、慢性萎縮性胃炎等其他消化系統(tǒng)疾病者；（2）合并其他嚴(yán)重肺、腎、心腦血管疾病者；（3）6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)手術(shù)治療或有嚴(yán)重外傷史者。胃癌標(biāo)本男46例，女34例；平均年齡（59.6±11.4）歲；標(biāo)本按世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分級(jí)：低分化37例，中-高分化43例；根據(jù)國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）TNM分級(jí)：Ⅰ+Ⅱ級(jí)48例，Ⅲ+Ⅳ級(jí)32例。正常癌旁組織標(biāo)本男22例，女18例；平均年齡（58.3±10.7）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意。

1.2 方法

采用免疫組化鏈霉菌抗生物素蛋白-過(guò)氧化物酶連結(jié)法檢測(cè)胃癌標(biāo)本與正常癌旁組織標(biāo)本COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達(dá)情況，操作步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。用試劑公司提供的陽(yáng)性切片作為陽(yáng)性對(duì)照，用磷酸緩沖鹽溶液代替一抗作為陰性對(duì)照。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

由兩位高資歷病歷醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片，以細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)淺黃色至棕褐色顆粒作為COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白的陽(yáng)性表達(dá)。

免疫組化結(jié)果得分為陽(yáng)性細(xì)胞百分比評(píng)分與染色強(qiáng)度評(píng)分的乘積。陽(yáng)性細(xì)胞百分比評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，陽(yáng)性細(xì)胞百分比<10%；1分，陽(yáng)性細(xì)胞百分比為10%～25%；2分，陽(yáng)性細(xì)胞百分比為26%～50%；3分，陽(yáng)性細(xì)胞百分比為51%～75%；4分，76%～100%。染色強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無(wú)著色；1分，淺黃色；2分，棕黃色；3分，棕褐色。兩項(xiàng)結(jié)果乘積作為最終評(píng)分，評(píng)分≤3分為陰性（-）；評(píng)分≥4分為陽(yáng)性（+）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本次研究均由SPSS 17.0軟件包處理分析數(shù)據(jù)資料，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白在胃癌與癌旁組織中的表達(dá)情況

COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白在胃癌組織中陽(yáng)性率高于癌旁組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白的表達(dá)與病理特征的關(guān)系

腫瘤直徑≥5 cm胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達(dá)陽(yáng)性率與腫瘤直徑<5 cm胃癌組織比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；高-中分化胃癌組織中VEGF、VEGF-C蛋白表達(dá)陽(yáng)性率低于低分化胃癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；TNM分期為Ⅲ+Ⅳ級(jí)胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達(dá)陽(yáng)性率高于Ⅰ+Ⅱ級(jí)胃癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達(dá)陽(yáng)性率高于未發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體胃部上皮細(xì)胞的增殖與凋亡數(shù)基本相當(dāng)，上皮細(xì)胞數(shù)目相對(duì)平衡，這種動(dòng)態(tài)平衡受到多種細(xì)胞因子調(diào)控?；ㄉ南┧幔ˋRA）是前列腺素（PGs）和血栓烷素的前體，對(duì)于血細(xì)胞功能、血流動(dòng)力學(xué)、免疫功能等都具有重要作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，COX-2是AA轉(zhuǎn)化為PGs血栓烷素的關(guān)鍵誘導(dǎo)酶[7]。有文獻(xiàn)[8]提出，COX-2參與消化性潰瘍、動(dòng)脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)。另外，在大多數(shù)正常細(xì)胞中，COX-2幾乎檢測(cè)不到，但在前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤組織中，COX-2蛋白均高表達(dá)[9-10]。由此，筆者認(rèn)為COX-2可能與胃癌的發(fā)生、發(fā)展均存在密切關(guān)系。

胃癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移均與血管密切相關(guān)，而腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖主要通過(guò)VEGF調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF過(guò)量表達(dá)與結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤組織的發(fā)生、發(fā)展及惡性預(yù)后相關(guān)[11]。VEGF-C能與VEGF-2/VEGF-3結(jié)合，發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)淋巴內(nèi)皮增殖、增加血管通透性、促進(jìn)血管生成的作用。研究表明，VEGF、VEGF-C水平在多種癌癥患者體內(nèi)的表達(dá)均高于正常人群，這提示VEGF、VEGF-C可能是胃癌轉(zhuǎn)移的重要原因[12]。

在本組研究中，COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白在胃癌組織中陽(yáng)性率比癌旁組織高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明COX-2、VEGF、VEGF-C參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展，其過(guò)度表達(dá)在腫瘤的形成中具有重要地位。高-中分化胃癌組織中VEGF、VEGF-C蛋白表達(dá)陽(yáng)性率低于低分化胃癌組織，TNM分期為Ⅲ+Ⅳ級(jí)胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達(dá)陽(yáng)性率高于Ⅰ+Ⅱ級(jí)胃癌組織，發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達(dá)陽(yáng)性率高于未發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明COX-2、VEGF、VEGF-C能促進(jìn)胃癌的發(fā)展，在一定程度上能反應(yīng)患者病理情況，COX-2、VEGF、VEGF-C水平顯著升高多提示胃癌預(yù)后不良。

綜上所述，COX-2、VEGF、VEGF-C的過(guò)度表達(dá)在腫瘤的形成中具有重要地位，能促進(jìn)胃癌的發(fā)展，在一定程度上能反應(yīng)患者病理情況，三者聯(lián)合檢測(cè)可作為胃癌病理情況與患者預(yù)后的參考。

參考文獻(xiàn)

[1]郭康，周脈耕，潘曉平，等.中國(guó)居民2006-2012年胃癌死亡趨勢(shì)分析[J].中國(guó)公共衛(wèi)生，2015，31（3）：341-343.

[2]宋杰，陳鳳格，趙偉，等.胃癌的發(fā)病率現(xiàn)狀與治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)慢性病預(yù)防與控制，2016，24（9）：704-707.

[3]耿芳，尹航，李哲，等.胃癌靶向治療的臨床進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（2）：1-6.

[4]季加孚.我國(guó)胃癌防治研究三十年回顧[J].中國(guó)腫瘤臨床，2013，51（22）：1345-1351.

[5]朱日，駱峻，朱長(zhǎng)樂(lè)，等.慢性萎縮性胃炎伴腸化中醫(yī)證型與Hp感染、COX-2、p53表達(dá)的相關(guān)性研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，30（6）：520-523.

[6]閆璐璐，張永珍.花生四烯酸細(xì)胞色素 P450代謝途徑在心力衰竭中作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)心血管雜志，2015，20（2）：151-154.

[7]賈宗良，朱宏升，柴明明，等.甲狀腺乳頭狀癌中 MMP2、COX-2、VEGF 和MVD 的表達(dá)及臨床意義[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，36（3）：362-367，382.

[8]張蕊，崔慧霞，楊旭，等.TREM-1和COX-2在直腸癌組織中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2017，38（5）：720-724.

[9]張子杰.結(jié)腸癌組織VEGF表達(dá)與樹(shù)突狀細(xì)胞浸潤(rùn)的臨床意義及與血清VEGF濃度及其活化水平的相關(guān)性[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2015，31（9）：1257-1261.

[10]吳訓(xùn)，于大海，蒙寧，等.環(huán)氧合酶-2在口腔頜面鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及其對(duì)患者預(yù)后的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20（27）：3382-3390.

[11]徐小艷，徐憲偉，王慧，等.肺腺癌中CD147、MMP-9和VEGF的表達(dá)及臨床意義[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2017，33（4）：384-387.

[12]秦躍紅，王功朝，劉濱，等.星形細(xì)胞腫瘤組織中 VEGF-A、VEGF-C的表達(dá)變化及其與腫瘤血管生成的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2014，58（15）：1-3.

（收稿日期：2018-02-10）