石秀錦，秦 英，方振威，鄭青敏，劉治軍，王海燕，魏娟娟，徐曉宇，林 陽(yáng)（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029）

外科手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物一直是醫(yī)院管理中的一個(gè)難題，衛(wèi)生部相繼制定了一系列相關(guān)文件旨在促進(jìn)臨床合理使用抗菌藥物。心臟手術(shù)由于具有特殊性，如體外循環(huán)降低機(jī)體抵抗力，手術(shù)時(shí)間通常較長(zhǎng)，瓣膜、血管等異物植入，術(shù)后都會(huì)留置中心動(dòng)/靜脈插管、胸/心腔引流管、呼吸道插管、泌尿道插管等，因此與其他清潔手術(shù)相比手術(shù)部位感染發(fā)生率較高[1]。而一旦發(fā)生感染，即便是淺表傷口感染，也會(huì)延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。更為嚴(yán)重的胸骨感染和縱膈感染等，則會(huì)顯著增加死亡率，降低長(zhǎng)期存活率[2-3]。由于心臟手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)和臨床醫(yī)生的顧慮等多種因素，我院心外科Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物存在使用品種級(jí)別高、療程長(zhǎng)、單次使用劑量大等諸多問(wèn)題。2017年12月我院藥事部聯(lián)合其他部門進(jìn)行了心臟外科Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物路徑式專項(xiàng)管理，實(shí)施了全程環(huán)節(jié)質(zhì)量控制，以規(guī)范我院心臟外科手術(shù)預(yù)防性抗菌藥物的使用，保證預(yù)防性抗菌藥物使用的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。由于心臟移植手術(shù)、全腹主動(dòng)脈替換和孫氏手術(shù)的感染風(fēng)險(xiǎn)高，以上三種手術(shù)不被納入此次管理范圍。此外，感染性心內(nèi)膜炎由于術(shù)前即存在感染，也不納入此次路徑式管理。本文對(duì)圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物管理后成效進(jìn)行了回顧、統(tǒng)計(jì)和分析，旨在探索路徑式管理在抗菌藥物管理中的應(yīng)用成效，為醫(yī)院加強(qiáng)圍手術(shù)期預(yù)防性抗菌藥物管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

住院患者抗菌藥物使用情況分析的資料來(lái)源于醫(yī)院HIS系統(tǒng)中提取的我院心臟外科七個(gè)病房路徑式管理前（2016年12月、2017年11月）和路徑式管理后（2017年12月）住院患者抗菌藥物數(shù)據(jù)，包括抗菌藥物名稱、劑型、規(guī)格、用量、金額等數(shù)據(jù)。術(shù)后感染率的比較，選取七個(gè)病房中某病房2016年12月1日-2017年1月15日期間進(jìn)行手術(shù)的所有患者作為路徑式管理前組，2017年12月1日- 2018年1月15日期間進(jìn)行手術(shù)的所有患者作為路徑式管理后組，排除接受心臟移植術(shù)、全腹主動(dòng)脈替換術(shù)、孫氏手術(shù)的患者和術(shù)前即存在感染的患者。

1.2 路徑式管理措施

路徑式管理措施包括：藥事部聯(lián)合醫(yī)務(wù)部、感染科、院感辦、心臟外科共同制定本院《心臟外科Ⅰ類切口預(yù)防用抗菌藥物專項(xiàng)管理辦法》和《心臟外科Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則》，主要規(guī)范預(yù)防用藥品種、時(shí)機(jī)、術(shù)中追加和療程，并成立抗菌藥物使用合理性評(píng)判專家組，針對(duì)心外科手術(shù)抗菌藥物使用涉及的每一個(gè)環(huán)節(jié)，包括麻醉科、ICU和心外科室均制定抗菌藥物使用的點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)；路徑式管理正式實(shí)施前，上述幾個(gè)部門聯(lián)合對(duì)各心臟外科醫(yī)護(hù)人員針對(duì)心外科手術(shù)抗菌藥物使用涉及的每一個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行抗菌藥物合理使用及以上院內(nèi)規(guī)章制度的培訓(xùn)，同時(shí)將審核評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（見表1）與臨床醫(yī)師進(jìn)行溝通確認(rèn)；路徑式管理實(shí)施期間，臨床藥師每日下臨床實(shí)時(shí)審核各心臟外科所有抗菌藥物醫(yī)囑，每位臨床藥師負(fù)責(zé)一個(gè)心外科室；臨床藥師發(fā)現(xiàn)的不合理醫(yī)囑，當(dāng)日由專人進(jìn)行匯總并提交專家組討論，經(jīng)專家組討論確定為不合理的醫(yī)囑進(jìn)行公示及處罰。

1.3 住院患者抗菌藥物使用情況的分析

提取路徑式管理前和管理后抗菌藥物的使用數(shù)據(jù)，并分別計(jì)算各個(gè)時(shí)間段內(nèi)抗菌藥物使用金額、抗菌藥物使用率、抗菌藥物用藥頻度（defined daily doses，DDDs）和抗菌藥物使用強(qiáng)度（antimicrobial use density，AUD）。DDDs=藥品消耗的總量/相應(yīng)的限定日劑量（defined daily dose，DDD）。AUD=（DDDs/同期收治患者總?cè)颂鞌?shù)）×100。

表1 Ⅰ類切口清潔手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Evaluation criteria for rationality of prophylactic antibiotics for typeⅠ incision operation

1.4 術(shù)后切口感染判斷標(biāo)準(zhǔn)及術(shù)后感染率的比較

依據(jù)衛(wèi)生部醫(yī)政司制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，凡切口局部紅、腫、熱、痛，筋膜組織以上有膿性滲出物，或拆線后局部有膿液滲出，無(wú)論有無(wú)細(xì)菌學(xué)證據(jù)，均屬切口感染[4-5]。在感染與否無(wú)法界定時(shí)按感染對(duì)待。本研究采用回顧性的方法，分別調(diào)查路徑式管理前后患者一般情況（性別、年齡、診斷等）、手術(shù)情況（手術(shù)名稱、手術(shù)時(shí)間、是否體外循環(huán)、體外循環(huán)時(shí)間、出血量等）、術(shù)后感染情況（感染部位、病原菌等）及預(yù)后。使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 路徑式管理前后住院患者抗菌藥物使用強(qiáng)度的變化

路徑式管理前2016年12月和2017年11月的抗菌藥物使用強(qiáng)度分別為85.62和80.14，路徑式管理后2017年12月的抗菌藥物使用強(qiáng)度為56.85，與2016年12月相比同比下降33.60%（28.77/85.62），與2017年11月相比環(huán)比下降29.06%（23.29/80.14），詳見表2。

2.2 路徑式管理前后住院患者抗菌藥物用藥頻度的變化

路徑式管理前2016年12月和2017年11月的抗菌藥物用藥頻度分別為10 680和9721，路徑式管理后2017年12月的用藥頻度為6355，與2016年12月相比同比下降40.49%（4325/10 680），與2017年11月相比環(huán)比下降34.62%（3366/9721），詳見表2。

2.3 路徑式管理前后住院患者抗菌藥物使用金額的變化

路徑式管理前2016年12月和2017年11月的抗菌藥物使用金額分別為281.30萬(wàn)元和201.22萬(wàn)元，路徑式管理后2017年12月的使用金額減少為95.58萬(wàn)元，與2016年12月相比同比下降66.02%（185.72/281.30），與2017年11月相比環(huán)比下降52.49%（105.64/201.22），詳見表2。

表2 管理前后抗菌藥物使用強(qiáng)度、用藥頻度及使用金額的變化情況Tab 2 Effects of the path special management on AUD, DDDs and consumption fee of antimicrobials

2.4 路徑式管理前后心外科住院患者常用抗菌藥物品種的變化

路徑式管理前（2016年12月）DDDs排名前10位的抗菌藥物見表3，除注射用頭孢呋辛鈉的DDDs升高，其他9種藥品的DDDs均有所下降，其中注射用頭孢噻肟舒巴坦、注射用頭孢米諾、注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉、注射用頭孢噻利、注射用磺芐西林鈉，到2017年12月用藥頻度大幅下降，降幅分別為80.0%、96.0%、36.0%、92.0%、99.8%。路徑式管理后（2017年12月），注射用頭孢呋辛鈉作為主要的手術(shù)預(yù)防用藥，用藥頻度由2016年12月的921升高到3725，升高304%，增加4倍，排在第1位。

表3 路徑式管理前用藥頻度排名前十位抗菌藥物Tab 3 The top 10 antimicrobial agents in DDDs before the path special management

2.5 路徑式管理前后術(shù)后感染率的比較

2016年12月1日- 2017年1月15日期間選取7個(gè)病房中某病房進(jìn)行手術(shù)的患者共137例，排除接受心臟移植的患者3例和因感染性心內(nèi)膜炎進(jìn)行手術(shù)的患者1例，路徑式管理前組共納入患者133例。2017年12月1日- 2018年1月15日期間該病房進(jìn)行手術(shù)的患者共148例，排除接受心臟移植的患者4例和因感染性心內(nèi)膜炎進(jìn)行手術(shù)的患者6例，路徑式管理后組共納入患者138例。

路徑式管理前組133例患者中，6例患者術(shù)后發(fā)生感染，其中3例患者發(fā)生多部位感染，感染例數(shù)為10例，感染率為7.52%。路徑式管理后組138例患者中，5例患者術(shù)后發(fā)生感染，其中2例患者發(fā)生多部位感染，感染例數(shù)為7例，感染率為5.07%。具體到感染部位，路徑式管理前后兩組發(fā)生肺部感染的例數(shù)分別為4例和3例，感染率分別為3.01%和2.17%；發(fā)生傷口感染的例數(shù)均為2例，感染率分別為1.50%和1.45%；發(fā)生血流感染的例數(shù)均為2例，感染率分別為1.50%和1.45%。此外，路徑式管理前組發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎和胸骨感染1例，感染率為0.75%，路徑式管理后組無(wú)感染性心內(nèi)膜炎和胸骨感染發(fā)生。路徑式管理前后兩組總的感染率及各部位的感染率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞ 0.05）。

表4 路徑式管理前后術(shù)后感染情況Tab 4 The postoperative infection rates before and after the path special management

3 討論

本研究對(duì)我院多部門聯(lián)合出臺(tái)的心臟外科Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物路徑式管理前后心臟外科病房的住院患者抗菌藥物使用強(qiáng)度、使用金額、用藥頻度、常用抗菌藥物品種和術(shù)后感染率的變化進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，通過(guò)心臟外科Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物路徑式管理一系列行政干預(yù)和藥學(xué)干預(yù)措施實(shí)施后，預(yù)防用抗菌藥物的合理性得到了顯著提高，抗菌藥物選擇品種趨于合理，住院患者抗菌藥物使用強(qiáng)度、使用金額和用藥頻度均大幅下降，表明抗菌藥物的消耗量顯著降低，這主要是源于路徑式管理后預(yù)防用藥療程的縮短，其次不必要的聯(lián)合用藥和不合理的用法用量的改善對(duì)于抗菌藥物消耗量的降低也有所幫助。

3.1 預(yù)防用抗菌藥物品種選擇

路徑式管理前后我院心臟外科病房住院患者常用抗菌藥物品種發(fā)生了較大變化。心臟外科手術(shù)部位感染的主要致病菌是革蘭陽(yáng)性菌，包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，預(yù)防用藥首選第一、二代頭孢菌素[6]。對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏的患者，可選用萬(wàn)古霉素或克林霉素。對(duì)于已知耐甲氧西林金黃色葡萄球菌定植患者，應(yīng)使用萬(wàn)古霉素。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，管理前用藥頻度排名前三位的抗菌藥物分別是注射用頭孢噻肟舒巴坦、注射用頭孢米諾鈉和注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，均為廣譜抗菌藥物，均對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌活性比第一、二代頭孢菌素類藥物弱，廣泛用于手術(shù)預(yù)防用藥可能會(huì)導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生，其中注射用頭孢米諾鈉為頭霉素類藥物，對(duì)厭氧菌和革蘭陰性桿菌有較強(qiáng)活性，以上均不宜用于心臟手術(shù)部位感染的預(yù)防。排名靠前的四代頭孢藥物頭孢噻利亦為廣譜抗菌藥物，以及磺芐西林作為對(duì)銅綠假單胞菌有活性的青霉素類藥物，主要用于懷疑有銅綠假單胞菌感染時(shí)，用于心臟手術(shù)預(yù)防用藥也是不合理的。路徑式管理后，以上五種藥物的用藥頻度分別降低80.0%、96.0%、36.0%、92.0%、99.8%。第二代頭孢菌素注射用頭孢呋辛鈉是路徑式管理后預(yù)防用藥最主要的品種，其用藥頻度與去年同期相比增加4倍，為主要的手術(shù)預(yù)防用藥，預(yù)防用藥品種趨于合理。

3.2 預(yù)防用抗菌藥物療程

心臟外科手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物療程，是一個(gè)具有較大爭(zhēng)議的話題，感染率的降低需要與抗菌藥物帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)如耐藥菌株的產(chǎn)生和繼發(fā)感染等進(jìn)行權(quán)衡。各指南的推薦意見也有一定差異（從術(shù)前單劑量到術(shù)后48 h）。我國(guó)的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》規(guī)定，清潔手術(shù)的預(yù)防用藥時(shí)間不超過(guò)24 h，心臟手術(shù)可視情況延長(zhǎng)至48 h[7]。然而，由于心臟外科醫(yī)師對(duì)術(shù)后并發(fā)感染的擔(dān)心，包括我國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家心臟外科預(yù)防用藥療程均偏長(zhǎng)[8]，有專家認(rèn)為，心臟外科手術(shù)后，抗菌藥物必須進(jìn)入手術(shù)操作所留下的縫線和人工植入物與其密切結(jié)合的纖維組織中，方能起到預(yù)防感染的作用，而這些纖維組織在術(shù)后數(shù)日內(nèi)才能形成，因此術(shù)后抗菌藥物要應(yīng)用約1周[9-10]。一項(xiàng)關(guān)于澳大利亞心臟外科手術(shù)預(yù)防性抗菌藥物使用情況的調(diào)查顯示，僅有10%左右醫(yī)院在預(yù)防用藥療程方面符合《澳大利亞抗生素治療指南》[11]。Kendall等[12]調(diào)查了英國(guó)36個(gè)成人心臟外科中心感染控制方法，結(jié)果顯示17%中心預(yù)防用藥療程超過(guò)48 h，通常心臟瓣膜手術(shù)用藥持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。國(guó)外學(xué)者Paul等[13]的研究表明，延長(zhǎng)給藥時(shí)間并未使深部切口感染的發(fā)生率明顯降低。國(guó)內(nèi)的研究顯示，規(guī)范化的短程用藥方案，在預(yù)防手術(shù)感染部位上與長(zhǎng)期用藥方案無(wú)顯著差異[14]。在此次管理實(shí)施過(guò)程中，心臟外科病房對(duì)部分感染風(fēng)險(xiǎn)較低的患者做到了術(shù)后24 h停藥，除非患者的癥狀、體征或者輔助檢查提示感染性改變，或部分感染風(fēng)險(xiǎn)較高的瓣膜手術(shù)患者用藥時(shí)間超過(guò)72 h。通過(guò)管理，心外科醫(yī)生反映許多觀念已改變，之前預(yù)防用藥療程結(jié)束后不敢停藥，擔(dān)心患者感染，但發(fā)現(xiàn)規(guī)范停藥后，患者更安全。

3.3 術(shù)后感染率

本研究結(jié)果顯示，路徑式管理后，一方面抗菌藥物的使用量顯著下降，另一方面，術(shù)后感染率較管理前并未增加。諸多研究表明，預(yù)防性抗菌藥物的使用可以顯著降低心臟外科手術(shù)部位感染的發(fā)生率。預(yù)防的有效性受到多種因素的影響。首先是預(yù)防用藥品種的選擇，頭孢菌素類藥物是目前研究最多證據(jù)最為充分的心臟外科手術(shù)預(yù)防用藥品種，第一代頭孢菌素（頭孢唑啉）、第二代頭孢菌素（頭孢孟多和頭孢呋辛）以及第三代頭孢菌素（頭孢噻肟）在減少心臟外科手術(shù)部位感染方面療效相當(dāng)[15]。其次，確保整個(gè)手術(shù)期間具有足夠的抗菌藥物血清和組織濃度非常重要。這就需要在皮膚黏膜切開前30 ～ 60 min內(nèi)或麻醉開始時(shí)給藥，在輸注完畢后開始手術(shù)，研究顯示過(guò)早或過(guò)晚給予預(yù)防用藥均會(huì)降低預(yù)防的有效性，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。此外，如果手術(shù)時(shí)間超3 h或超過(guò)所用藥物半衰期2倍以上，或成人出血量超過(guò)1500 mL，術(shù)中應(yīng)補(bǔ)充一個(gè)劑量，必要時(shí)可追加第三劑。通過(guò)路徑式管理，麻醉科醫(yī)生對(duì)預(yù)防用藥起始時(shí)間，需要追加藥物的時(shí)間點(diǎn)高度關(guān)注，患者安全有了整體提升。本次管理對(duì)于預(yù)防用藥的品種、劑量、給藥時(shí)機(jī)、追加情況均進(jìn)行了規(guī)范，從而保證了預(yù)防的有效性。

3.4 規(guī)范應(yīng)用抗菌藥物可顯著減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

國(guó)內(nèi)外的研究[13-14]均證明，短程單藥抗菌藥物預(yù)防心血管外科術(shù)后感染的效果與長(zhǎng)程的抗菌藥物應(yīng)用相比并無(wú)差異，本研究也印證了相似的觀點(diǎn)。另外，本研究還證實(shí)，選用價(jià)格相對(duì)低廉的第一、二代頭孢菌素預(yù)防術(shù)后感染的效果，不劣于價(jià)格較為昂貴的抗菌藥物。且短程用藥和選用價(jià)格低廉的藥物可使患者的抗菌藥物費(fèi)用明顯減少，同時(shí)減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本研究抗菌藥物的使用金額大幅降低，節(jié)約了有限的醫(yī)藥資源，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，其社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值也是顯而易見的。

綜上所述，我院的心臟外科Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物路徑式管理規(guī)范了圍手術(shù)期抗菌藥物的使用，降低了抗菌藥物的消耗量，管理前后患者感染率無(wú)明顯差異。初步證實(shí)，規(guī)范、合理地預(yù)防用抗菌藥物，可有效預(yù)防心血管外科手術(shù)術(shù)后感染、降低抗菌藥物治療費(fèi)用。今后應(yīng)進(jìn)一步加大合理使用抗菌藥物宣教力度，提升臨床藥師藥學(xué)服務(wù)水平，徹底改變醫(yī)師過(guò)度依賴抗菌藥物的觀念，提高醫(yī)師合理用藥意識(shí)，加大職能部門干預(yù)力度，建立督導(dǎo)長(zhǎng)效機(jī)制，將抗菌藥物的合理使用作為一項(xiàng)常規(guī)管理工作，促使抗菌藥物的使用更趨于安全、合理、有效。