對比年輕型與老年型帕金森病的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白及D2受體PET顯像

楊 暉，李 燦，杜 磊，王觀筠，寧 靜，齊 暢，王瑞民，徐白萱*

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院核醫(yī)學科，2.神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853)

帕金森病(Parkinson disease, PD)是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其特征性病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失，殘留神經(jīng)元胞漿中Lewy小體形成。PD主要發(fā)生于50歲以上中老年人，臨床多表現(xiàn)為靜止性震顫、肌肉強直、動作遲緩和姿勢步態(tài)異常等。以發(fā)病年齡50歲為界值，PD被分為年輕型帕金森病(young onset PD， YOPD)和老年型帕金森病(late onset PD， LOPD)[1]。YOPD患者生存時間長、家庭醫(yī)療負擔重、社會心理問題較多，且在病情發(fā)展速度、多巴胺藥物反應性、治療并發(fā)癥等方面與LOPD有顯著不同，提示兩者間黑質(zhì)—紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路改變可能存在差異[2]。本研究采用多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(dopamine transporter， DAT)及多巴胺D2受體PET顯像，旨在對比分析YOPD和LOPD患者腦內(nèi)多巴胺通路的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年2月—2018年3月我院神經(jīng)內(nèi)科收治并確診的174例PD患者，男106例，女68例，年齡14～80歲，平均(62.5±17.8)歲。參照英國倫敦帕金森協(xié)會腦庫診斷標準[3]診斷PD，且所有患者均接受腦DAT及多巴胺D2受體PET顯像。排除合并腦軟化灶或腦腫瘤者以及合并嚴重自主神經(jīng)受累或認知功能損害者。YOPD組13例，男7例，女6例，年齡14～40歲，中位年齡32歲。采用隨機抽樣方法從161例發(fā)病年齡≥50歲的患者中隨機抽取20例納入LOPD組，男15例，女5例，年齡52～76歲，中位年齡65歲。記錄患者的臨床資料，包括病程、Hoehn and Yahr分期、統(tǒng)一帕金森病評定量表運動功能評分(unified Parkinson disease rating scale part Ⅲ， UPDRS Ⅲ)以及起病側(cè)別。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Biograph 64 TruePoint PET/CT和GE Discovery VCT掃描儀。檢查前均使患者安靜休息至少30 min，經(jīng)肘靜脈注射示蹤劑。DAT顯像示蹤劑使用11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷(11C-CFT)，多巴胺D2受體顯像使用雷氯必利(11C-Raclopride)，均由我科采用住友加速器與派特生物技術(shù)公司多功能合成模塊自行生產(chǎn)，放化純度99%，劑量180～250 MBq。注射顯像劑后，待患者繼續(xù)安靜休息30 min后進行腦顯像，頭部采集1個床位，PET采集時間4 min，以迭代法算法重建圖像，層厚5 mm。CT掃描管電壓120 kV、管電流110 mA，經(jīng)CT衰減矯正后獲得軸位、矢狀位和冠狀位PET/CT圖像，并配準至標準腦結(jié)構(gòu)圖。2項檢查間隔時間為1～7天。

1.3 數(shù)據(jù)處理及圖像分析 采用波爾腦定量系統(tǒng)PET版(版本2.0，北京雅森科技發(fā)展有限公司)，由2名核醫(yī)學專業(yè)主治醫(yī)師觀察旋轉(zhuǎn)MIP圖和連續(xù)斷層圖像，對PET顯像結(jié)果進行初步視覺分析。雙側(cè)尾狀核(頭部、體部、尾部)和雙側(cè)殼核(前部、后部)放射性分布均勻、飽滿為顯影正常[4]。通過與標準腦結(jié)構(gòu)匹配校準，計算機軟件自動在左右側(cè)尾狀核、殼核、小腦皮層勾畫ROI，獲得ROI內(nèi)放射性計數(shù)，見圖1。計算尾狀核和殼核DAT、D2受體結(jié)合量指數(shù)，結(jié)合量指數(shù)=尾狀核或殼核ROI內(nèi)放射性計數(shù)/小腦皮層放射性計數(shù)-1，反映DAT和D2受體的數(shù)量[5-6]；計算尾狀核和殼核左右側(cè)放射性不對稱指數(shù)，計算方法為：[(L-R)/(L+R)]×2×100，其中L和R分別為左側(cè)和右側(cè)ROI內(nèi)放射性計數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示。對YOPD組與LOPD組間尾狀核和殼核DAT、D2受體結(jié)合量指數(shù)及不對稱指數(shù)采用協(xié)方差分析進行比較，以矯正病程和UPDRS Ⅲ評分的影響。對不符合正態(tài)分布的計量及等級資料以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，2組間年齡、病程、Hoehn and Yahr分期、UPDRS Ⅲ評分的比較采用Mann-WhitneyU檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

YOPD組與LOPD組年齡差異有統(tǒng)計學意義(Z=-4.80，P<0.01)，病程、Hoehn and Yahr分期、UPDRS Ⅲ評分差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。YOPD組8例左側(cè)肢體起病，5例右側(cè)起病；LOPD組中，13例左側(cè)起病，7例右側(cè)起病。

表1 YOPD組與LOPD組臨床資料比較[中位數(shù)(上下四分位數(shù))]

圖1 波爾腦定量系統(tǒng)自動勾畫ROI示意圖 A.軸位； B.矢狀位； C.冠狀位

13例YOPD患者中，11例雙側(cè)紋狀體DAT分布減低伴D2受體表達上調(diào)，起病對側(cè)較明顯，見圖2；2例患者DAT分布正常伴D2受體表達上調(diào)，見圖3。20例LOPD患者雙側(cè)紋狀體均見DAT分布減低、D2受體表達上調(diào)，起病對側(cè)較明顯，見圖4。

YOPD組與LOPD組間起病對側(cè)和起病同側(cè)尾狀核、殼核DAT結(jié)合量指數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；YOPD組尾狀核與殼核的DAT不對稱指數(shù)均高于LOPD組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；見表2。

YOPD組起病對側(cè)和起病同側(cè)殼核D2受體結(jié)合量指數(shù)均高于LOPD組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，而2組間尾狀核D2受體結(jié)合量指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組間尾狀核及殼核D2受體不對稱指數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；見表3。

3 討論

DAT位于多巴胺神經(jīng)元突觸前膜，能重新攝取釋放進突觸間隙的多巴胺遞質(zhì)，反映多巴胺神經(jīng)元突觸前功能。DAT減少與PD發(fā)展關(guān)系密切。11C-CFT PET顯像已經(jīng)成為研究PD的重要影像學手段之一[7]。與LOPD相似，YOPD患者多以殼核受累為主，伴不同程度尾狀核受累。國外一項組織病理學研究[8]表明，黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元缺失以腹外側(cè)致密部為主，而后者神經(jīng)纖維投向殼核后部。本研究結(jié)果顯示YOPD組與LOPD組間起病對側(cè)和起病同側(cè)尾狀核、殼核DAT結(jié)合量指數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，提示YOPD患者突觸前膜DAT數(shù)量與LOPD患者無差異，表明黑質(zhì)—殼核通路多巴胺能神經(jīng)元缺失程度相似。本研究還發(fā)現(xiàn)YOPD組尾狀核與殼核的DAT不對稱指數(shù)均高于LOPD組(P均<0.05)，提示YOPD患者起病對側(cè)尾狀核、殼核神經(jīng)元受累程度明顯大于起病同側(cè)，且這種側(cè)別差異比LOPD更為明顯。PD患者多為單側(cè)起病，并逐漸累及雙側(cè)肢體。關(guān)于單側(cè)起病的原因目前尚未明確。起病癥狀的側(cè)別對于診斷與鑒別診斷以及制定治療策略等方面有重要作用。既往研究[9]顯示，右側(cè)肢體起病的PD患者更易并發(fā)認知功能障礙，左側(cè)肢體起病者預后相對較好，其機制有待組織病理學研究證實。

表2 YOPD組與LOPD組間尾狀核和殼核DAT結(jié)合量指數(shù)和不對稱指數(shù)比較(±s)

表2 YOPD組與LOPD組間尾狀核和殼核DAT結(jié)合量指數(shù)和不對稱指數(shù)比較(±s)

組別起病對側(cè)結(jié)合量指數(shù)尾狀核殼核起病同側(cè)結(jié)合量指數(shù)尾狀核殼核不對稱指數(shù)尾狀核殼核YOPD組(n=13)1.47±0.611.12±0.231.63±0.311.52±0.400.29±0.120.33±0.15LOPD組(n=20)1.38±0.401.08±0.741.55±0.281.47±0.370.16±0.130.24±0.08F值1.511.181.761.363.893.24P值0.610.850.450.720.010.03

表3 YOPD組與LOPD組間尾狀核和殼核D2受體顯像結(jié)合量指數(shù)和不對稱指數(shù)比較(±s)

表3 YOPD組與LOPD組間尾狀核和殼核D2受體顯像結(jié)合量指數(shù)和不對稱指數(shù)比較(±s)

組別起病對側(cè)結(jié)合量指數(shù)尾狀核殼核起病同側(cè)結(jié)合量指數(shù)尾狀核殼核不對稱指數(shù)尾狀核殼核YOPD組(n=13)3.31±0.284.67±2.012.20±0.313.28±0.710.32±0.150.28±0.13LOPD組(n=20)2.89±0.753.15±1.021.98±0.792.68±0.650.46±0.230.37±0.19F值2.923.871.953.490.940.50P值0.060.010.190.020.060.15

圖2 患者男，37歲，YOPD，右側(cè)起病，病程12個月 DAT顯像PET圖(A)、D2受體顯像PET圖(B)、DAT顯像PET/CT融合圖(C)和D2受體顯像PET/CT融合圖(D)示雙側(cè)殼核DAT分布減低，D2受體表達上調(diào)，左側(cè)為著 圖3 患者女，22歲，YOPD，左側(cè)起病，病程153個月 DAT顯像PET圖(A)和D2受體顯像PET圖(B)、DAT顯像PET/CT融合圖(C)和D2受體顯像PET/CT融合圖(D)示雙側(cè)殼核DAT分布正常，D2受體表達上調(diào) 圖4 患者男，62歲，LOPD，右側(cè)起病，病程78個月 DAT顯像PET圖(A)和D2受體顯像PET圖(B)、DAT顯像PET/CT融合圖(C)和D2受體顯像PET/CT融合圖(D)示雙側(cè)殼核DAT分布減低，D2受體表達上調(diào)，左側(cè)為著

紋狀體突觸后膜多巴胺D2受體狀態(tài)與PD的疾病發(fā)展、治療效果有密切關(guān)系[10]。早期PD患者突觸后膜D2受體表達上調(diào)，但疾病晚期D2受體數(shù)量亦逐漸減少，與多巴胺神經(jīng)元數(shù)量絕對值減少有關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示，YOPD患者起病對側(cè)和起病同側(cè)殼核D2受體結(jié)合量指數(shù)均高于LOPD組(P均<0.05)。分析可能原因：①YOPD患者突觸后膜D2受體數(shù)量絕對值增高；②D2受體親和力增高。治療PD的藥物多作用于多巴胺D2受體，國內(nèi)外諸多臨床研究[7，12]結(jié)果表明，藥物治療效果在YOPD患者優(yōu)于LOPD患者。本研究結(jié)果提示，突觸后膜有更多或更具親和力的受體可能是YOPD患者療效較好的原因。

本研究YOPD組2例患者DAT顯像結(jié)果視覺分析正常，但D2受體顯像雙側(cè)殼核均上調(diào)。研究[13-14]顯示，約10%臨床確診PD患者的DAT顯像結(jié)果正常，認為可能因病情較輕導致輕微圖像異常而未被肉眼識別，或為SWEDDs(subjects with scans without evidence of dopamine deficiency)現(xiàn)象[15]。本研究中這2例患者均表現(xiàn)為典型的運動功能癥狀，美多芭治療效果好，且D2受體表達均上調(diào)， SWEDDs的可能性較大。值得注意的是，這2例患者均有PD相關(guān)陽性家族史，提示基因缺陷可能在此類患者疾病的發(fā)生機制中具有一定作用。

本研究為回顧性分析，且國內(nèi)外對于YOPD的年齡界定尚不統(tǒng)一，簡單按年齡因素對PD進行分類，可能忽略基因、環(huán)境、精神心理等因素對于疾病發(fā)生發(fā)展的影響，從而干擾對PD患者的PET研究。

總之，YOPD紋狀體多巴胺神經(jīng)元功能受損程度及側(cè)別差異與LOPD有顯著不同，提示其病理基礎存在差異，可能為尋找新的治療靶點提供依據(jù)。