18F-FDG及18F-FP-DTBZ雙示蹤PET/CT顯像診斷帕金森病

尚 琨，喬洪文，盧 潔，2，3*，崔碧霄，蘇玉盛，李 則，梁志剛

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，2.放射科，北京 100053；3.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053)

帕金森病(Parkinson disease， PD)主要病理學(xué)改變?yōu)橹心X黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性脫失，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺含量顯著減少。臨床診斷PD主要依據(jù)癥狀、體征等指標(biāo)進(jìn)行綜合評估，但早期診斷十分困難。PET可反映體內(nèi)與PD發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物的變化情況。18F-FDG作為最常用的PET示蹤劑，可用于顯示PD患者的腦代謝改變情況，為早期診斷和鑒別診斷提供可靠的生物學(xué)指標(biāo)[1]。18F-FP-DTBZ是一種以Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(vesicular monoamine transporter type 2, VMAT2)為靶向的PET顯像劑。VMAT2存在于多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，而紋狀體區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元分布較多，故該區(qū)域VMAT2濃度可用于評估黑質(zhì)—紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜情況[2]。本研究分析PD患者18F-FDG和18F-FP-DTBZ PET/CT顯像特點(diǎn)，探討雙示蹤劑顯像診斷PD的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年6月—2018年1月經(jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科確診的28例PD患者(PD組)，男12例，女16例，年齡54～69歲，平均(59.4±7.9)歲，病程1～6年，平均(3.12±1.87)年，均符合英國倫敦腦庫PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。在患者未服用藥物的狀態(tài)下(停用抗PD藥物至少12 h)，對其采用PD統(tǒng)一評分量表(unified Parkinson disease rating scale, UPDRS)中第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)和Hoehn-Yahr(H-Y)分期，對所有PD患者進(jìn)行臨床評分；根據(jù)H-Y分期將PD組分為早期PD亞組(H-Y分期為Ⅰ～Ⅱ期，n=20)和中晚期PD亞組(H-Y分期Ⅱ期以上，n=8)；根據(jù)肢體癥狀不同分為雙側(cè)肢體癥狀亞組(n=14)和單側(cè)肢體癥狀亞組(n=14)。

選取同期年齡和性別與PD組相匹配的健康志愿者10名為對照組，男5名，女5名，年齡52～70歲，平均(55.0±8.3)歲。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用聯(lián)影uMI510 PET/CT儀行3D腦靜態(tài)掃描。18F-FDG及18F-FP-DTBZ均由本科室自行制備，采用Siemens RDS111加速器生成18F，自動化合成模塊分別制備18F-FDG和18F-FP-DTBZ，放化純度均>98%。18F-FDG腦PET顯像和18F-FP-DTBZ腦PET顯像分別在1周內(nèi)完成，2次檢查間隔24 h以上。檢查前受試者禁食6 h以上，空腹血糖<7 mmol/L。

18F-FDG顯像：注射18F-FDG(3.7～7.4 MBq/kg體質(zhì)量)后囑受試者在昏暗房間內(nèi)閉目休息，40～60 min后進(jìn)行顯像。18F-FP-DTBZ顯像：經(jīng)靜脈注射370 MBq18F-FP-DTBZ，受試者閉目休息60 min后接受圖像采集。CT掃描參數(shù)：頭部螺旋掃描，管電壓120 kV，管電流180 mAs，層厚3 mm；PET掃描參數(shù)：矩陣128×128，層厚2.44 mm，采集時(shí)間15 min，以有序子集最大期望值法(ordered subsets expectation maximization， OSEM)+TOF+高清圖像技術(shù)重建。

1.3 圖像分析 由2名具有10年及以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師共同以盲法閱片，對PET圖像進(jìn)行視覺評估，判斷各腦區(qū)放射性分布情況，如2名醫(yī)師意見不同，咨詢第3名具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師以達(dá)成共識。在18F-FDG PET圖像上，若某一腦區(qū)在至少連續(xù)2個(gè)層面出現(xiàn)葡萄糖代謝異常，則判斷為陽性。在18F-FP-DTBZ PET圖像上分析基底核區(qū)18F-FP-DTBZ攝取。在CT圖像上選擇3層顯示基底核區(qū)清晰的軸位圖像，于枕葉、雙側(cè)尾狀核、殼核前部和殼核后部勾畫ROI，在與之匹配的PET圖像上測量相應(yīng)部位的標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value， SUV)，以枕葉為參考腦區(qū)，以尾狀核、殼核前部及殼核后部SUV與枕葉SUV的比值為每一部位的18F-FP-DTBZ SUV。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。

2 結(jié)果

2.118F-FDG PET顯像 對照組雙側(cè)大腦皮層各葉、基底核區(qū)及丘腦放射性分布均勻?qū)ΨQ，未見放射性分布稀疏或缺損區(qū)，見圖1A。28例PD中，5例大腦皮層代謝正常，23例(23/28，82.14%)大腦皮層代謝呈不同程度減低，其中位于額葉17例、顳葉13例、頂葉11例、枕葉1例；20例(20/28，71.43%)雙側(cè)基底核代謝正常，5例(5/28，17.86%)單側(cè)基底核代謝減低，3例(3/28，10.71%)雙側(cè)基底核代謝減低。見圖2A、2B、3A、3B。

圖1 男，55歲，健康志愿者 A.18F-FDG PET示大腦皮層及基底核、丘腦放射性分布對稱； B.18F-FP-DTBZ PET示雙側(cè)尾狀核及殼核放射性分布對稱

圖2 患者男，61歲，早期PD A、B.18F-FDG PET軸位及冠狀位示左側(cè)額葉皮層代謝減低(箭)； C、D.18F-FP-DTBZ PET軸位及冠狀位示雙側(cè)殼核放射性分布不對稱，左側(cè)殼核(白箭)及右側(cè)殼核后部(黑箭)放射性攝取明顯減低，左側(cè)明顯 圖3 患者女，65歲，中晚期PD A.18F-FDG PET軸位示左側(cè)額葉、右側(cè)顳枕葉皮層及左側(cè)基底核代謝減低(箭)； B. 18F-FDG PET冠狀位示左側(cè)額葉代謝減低(箭)； C、D.18F-FP-DTBZ PET軸位及冠狀位示雙側(cè)尾狀核及殼核(箭)放射性分布減低

表1 PD組與對照組尾狀核、殼核前部及殼核后部18F-FP-DTBZ SUV比較(±s)

表1 PD組與對照組尾狀核、殼核前部及殼核后部18F-FP-DTBZ SUV比較(±s)

組別尾狀核殼核前部殼核后部PD組(n=28)2.94±0.831.98±0.561.61±0.43對照組(n=10)3.16±0.343.37±0.343.28±0.36t值1.8436.86411.518P值0.118<0.001<0.001

表2 早期PD亞組、中晚期PD亞組與對照組間尾狀核、殼核前部及殼核后部18F-FP-DTBZ SUV比較(±s)

表2 早期PD亞組、中晚期PD亞組與對照組間尾狀核、殼核前部及殼核后部18F-FP-DTBZ SUV比較(±s)

組別尾狀核殼核前部殼核后部早期PD亞組(n=20)3.06±0.882.15±0.561.73±0.41中晚期PD亞組(n=8)2.69±0.711.66±0.401.41±0.42對照組(n=10)3.16±0.343.37±0.343.28±0.36F值3.36754.54386.991P值0.041<0.001<0.001

表3 雙側(cè)肢體癥狀亞組左右側(cè)尾狀核、殼核前部及殼核后部18F-FP-DTBZ SUV比較(±s，n=14)

表3 雙側(cè)肢體癥狀亞組左右側(cè)尾狀核、殼核前部及殼核后部18F-FP-DTBZ SUV比較(±s，n=14)

側(cè)別尾狀核殼核前部殼核后部左側(cè)2.54±0.671.59±0.381.46±0.39右側(cè)2.49±0.741.63±0.381.45±0.39t值-0.8310.673-0.244P值0.4270.5180.812

表4 單側(cè)肢體癥狀亞組肢體癥狀側(cè)與癥狀對側(cè)尾狀核、殼核前部及殼核后部18F-FP-DTBZ SUV比較(±s，n=14)

表4 單側(cè)肢體癥狀亞組肢體癥狀側(cè)與癥狀對側(cè)尾狀核、殼核前部及殼核后部18F-FP-DTBZ SUV比較(±s，n=14)

側(cè)別尾狀核殼核前部殼核后部肢體癥狀側(cè)3.13±0.852.41±0.671.89±0.55癥狀對側(cè)3.13±0.722.15±0.361.62±0.29t值-1.907-2.277-2.972P值0.0830.0040.007

2.218F-FP-DTBZ PET顯像 對照組雙側(cè)尾狀核及殼核18F-FP-DTBZ攝取呈對稱性均勻分布，未見放射性異常分布稀疏或缺損區(qū)，見圖1B。早期PD亞組雙側(cè)尾狀核18F-FP-DTBZ攝取呈對稱性均勻分布，中晚期PD亞組雙側(cè)尾狀核放射性分布較對照組稀疏。PD組殼核18F-FP-DTBZ攝取較對照組稀疏。見圖2C、2D、3C、3D。

PD組尾狀核18F-FP-DTBZ SUV與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.118)，殼核前部及后部SUV均低于對照組(P均<0.001)，見表1。早期PD亞組、中晚期PD亞組與對照組間尾狀核、殼核前部及后部18F-FP-DTBZ SUV比較總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表2；早期PD亞組尾狀核18F-FP-DTBZ SUV與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，殼核前部及后部18F-FP-DTBZ SUV分別較對照組減少36.20%和47.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)；中晚期PD亞組尾狀核、殼核前部及后部18F-FP-DTBZ SUV較對照組分別減少14.87%、50.74%及57.01%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

PD組患者尾狀核18F-FP-DTBZ SUV與UPDRS Ⅲ運(yùn)動評分、H-Y分期均無明顯相關(guān)性(P均>0.05)；殼核前部18F-FP-DTBZ SUV與UPDRS Ⅲ運(yùn)動評分、H-Y分期均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.463、-0.564，P=0.002、0.001)；殼核后部18F-FP-DTBZ SUV與UPDRS Ⅲ運(yùn)動評分、H-Y分期均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.412、-0.585，P=0.005、0.001)。

2.318F-FP-DTBZ PET聯(lián)合18F-FDG PET顯像 14例雙側(cè)肢體癥狀亞組患者中，左側(cè)與右側(cè)尾狀核、殼核前部及后部18F-FP-DTBZ SUV差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表3；其中雙側(cè)大腦皮層18F-FDG代謝減低8例，單側(cè)皮層代謝減低4例，雙側(cè)皮層無代謝減低2例。14例單側(cè)肢體癥狀亞組患者中，雙側(cè)殼核18F-FP-DTBZ攝取呈不對稱性，肢體癥狀對側(cè)殼核前部及后部SUV較癥狀側(cè)減低(P均<0.05)，尾狀核SUV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.083)，見表4；其中癥狀對側(cè)大腦皮層18F-FDG代謝減低9例，雙側(cè)皮層代謝減低3例，雙側(cè)皮層無代謝減低2例。

3 討論

目前診斷PD和評估PD病情主要依靠癥狀及體征，缺乏客觀的生物學(xué)指標(biāo)，尤其是疾病早期，臨床誤診率高達(dá)25%[4]。大腦額葉與控制軀體運(yùn)動相關(guān)，頂葉與軀體感覺相關(guān)，顳葉與語言、記憶等相關(guān)，枕葉與視覺的整合相關(guān)；PD患者出現(xiàn)靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直等軀體癥狀可能與上述部位受損有關(guān)[5]。

PD患者存在廣泛的大腦皮層代謝減低[6]，且隨著患者認(rèn)知功能下降，其腦部葡萄糖代謝減低的范圍和程度逐漸增加[7-8]。本研究結(jié)果顯示82.14%(23/28)PD患者額葉、頂葉、顳葉及枕葉代謝減低，腦代謝減低程度以首發(fā)癥狀的對側(cè)更為明顯。PD早期，基底核代謝增加；隨著疾病進(jìn)展，開始表現(xiàn)為代謝正常，之后則表現(xiàn)為代謝減低[9]。Akdemir等[9]觀察7例PD患者的18F-FDG PET腦顯像，2例雙側(cè)基底核代謝減低，2例單側(cè)代謝減低，2例代謝正常和1例代謝增加。筆者前期對15例PD患者進(jìn)行定性分析[10]，發(fā)現(xiàn)3例基底核低代謝，定量分析發(fā)現(xiàn)10例基底核代謝減低。有學(xué)者[11]采用18F-FDG PET顯像結(jié)合統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(statistical parametric mapping， SPM)，發(fā)現(xiàn)PD患者中央前回、丘腦、豆?fàn)詈似咸烟谴x增加，而前額葉運(yùn)動區(qū)及頂枕部代謝減低。

研究[12-13]發(fā)現(xiàn)健康受試者在黑質(zhì)、紋狀體、杏仁核、海馬等區(qū)域存在18F-FP-DTBZ高攝取，而在皮層和小腦攝取很低，只有紋狀體的約1%。在PD患者中，隨病情進(jìn)展，黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元中結(jié)合18F-FP-DTBZ逐漸減少，首先影響殼核后部，隨后是殼核前部、尾狀核以及黑質(zhì)[14]。Okamura等[15]利用VMAT2顯像研究17例PD患者和6名健康志愿者，發(fā)現(xiàn)VMAT2水平在殼核后部減低81%、殼核前部減低70%、尾狀核減低48%。Hsiao等[14]對PD患者進(jìn)行VMAT2顯像，發(fā)現(xiàn)輕度PD患者尾狀核及殼核的VMAT2水平分別減少21.50%和58.20%，中度PD患者分別減少60.75%和79.49%，而重度PD患者分別減少63.94%和83.20%。本研究結(jié)果顯示，早期和中晚期PD患者殼核的18F-FP-DTBZ SUV與對照組比較均明顯減低，而早期PD患者尾狀核SUV與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其可能與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。

在出現(xiàn)臨床癥狀之前，生物標(biāo)記物對于早期診斷PD尤為重要。采用不同示蹤劑的多巴胺顯像研究[14-15]表明，紋狀體放射性攝取與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)，包括H-Y分期、病程、UPDRS Ⅲ以及UPDRS其他部分評分等。本研究結(jié)果表明殼核18F-FP-DTBZ SUV與UPDRS Ⅲ運(yùn)動評分、H-Y分期呈負(fù)相關(guān)，提示18F-FP-DTBZ PET顯像是早期發(fā)現(xiàn)PD多巴胺能神經(jīng)元功能減退的敏感指標(biāo)。

PD患者18F-FP-DTBZ PET顯像的特征性表現(xiàn)為癥狀對側(cè)紋狀體18F-FP-DTBZ攝取明顯減低[15]。本研究觀察不同肢體癥狀的PD患者，發(fā)現(xiàn)無論臨床表現(xiàn)為單側(cè)還是雙側(cè)肢體癥狀，殼核均被累及；一側(cè)肢體癥狀更為嚴(yán)重時(shí)，對側(cè)殼核的18F-FP-DTBZ放射性攝取減低程度更為明顯，可能與PD患者病理學(xué)上黑質(zhì)受損表現(xiàn)不對稱有關(guān)，即起病肢體對側(cè)的黑質(zhì)—紋狀體通路損害較起病側(cè)更為嚴(yán)重；而對側(cè)皮層18F-FDG葡萄糖代謝減低也更為明顯。

總之，18F-FDG及18F-FP-DTBZ雙示蹤劑聯(lián)合PET/CT顯像可反映腦葡萄糖代謝和多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜的情況，分析大腦葡萄糖代謝水平以及VMAT2水平，為診斷PD和評估病情提供全面信息，有望成為診斷PD的生物學(xué)指標(biāo)。