阿片類藥物與癌痛的研究進(jìn)展

黃宇 荊忍 潘靈輝

我國癌痛治療情況不容樂觀，僅41%癌痛患者和25%晚期癌痛患者能得到有效緩解［1］。癌痛是指由腫瘤直接引起、侵犯或壓迫神經(jīng)根、神經(jīng)干、神經(jīng)叢、神經(jīng)、腦和脊髓、骨膜或骨骼等引起的嚴(yán)重疼痛，包括在治療過程中引起的疼痛［2］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，75%～90%的轉(zhuǎn)移性和晚期癌癥患者伴有中重度疼痛［3］。癌痛一般以藥物治療為主，尤其中重度以上癌痛常采用阿片類藥物如嗎啡、羥考酮或哌替啶等治療。因機(jī)體對疼痛耐受程度不同，患者對鎮(zhèn)痛藥物的敏感度差異很大，同一患者在癌癥不同病程階段，其疼痛程度也不同，故阿片類藥物的劑量需要及時調(diào)整。本文就阿片類藥物治療癌痛的機(jī)制、阿片類藥物劑量滴定及阿片類藥物與腫瘤免疫的研究進(jìn)展作一綜述。

1 阿片類藥物治療癌痛的機(jī)制

阿片類藥物的鎮(zhèn)痛機(jī)制主要是與存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)或胃腸道的阿片受體結(jié)合，介導(dǎo)阿片類藥物的精神和軀體效應(yīng)。阿片類受體主要有μ、κ和δ受體，還包括阿片受體樣受體1和ξ受體等，相應(yīng)受體分布和藥理作用見表1。σ受體因不能被阿片類藥物拮抗劑納洛酮逆轉(zhuǎn)，不具有其他阿片類物質(zhì)的功能基因序列和高親和力，不再被視為阿片受體［4］。這些阿片類受體均作用于γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)傳遞的G蛋白偶聯(lián)受體［5-6］，通過受體磷酸化和Arrestin募集內(nèi)化介導(dǎo)的MAPK/ERK/p38/JNK信號通路而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。阿片類藥物的鎮(zhèn)痛機(jī)制總體可概括為以下方面：⑴抑制傳入神經(jīng)末梢阿片受體介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，如P物質(zhì)；⑵嗎啡還通過對中間神經(jīng)元突觸后抑制拮抗外源性P物質(zhì)；⑶抑制脊丘束上傳神經(jīng)元，從而阻止脊丘束向大腦高級中樞傳遞傷害性感覺信息。研究發(fā)現(xiàn)，向第三腦室、中腦和延髓等多部位注射嗎啡，鎮(zhèn)痛效果顯著，尤其是導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑核和中縫核等［7］。δ阿片類受體通過脊髓背角介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用，動物模型顯示δ阿片類受體對脊髓以上有鎮(zhèn)痛作用，但具體部位不明［8］。

阿片類藥物的藥效學(xué)反應(yīng)取決于其結(jié)合的受體、對受體的親和力及阿片類藥物是否為激動劑或拮抗劑，例如由嗎啡的鎮(zhèn)痛效果是由μ1受體介導(dǎo)，其呼吸抑制則由μ2受體介導(dǎo)，并通過κ受體對脊髓產(chǎn)生鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用［9］。阿片類藥物對不同阿片類受體均可產(chǎn)生不同的神經(jīng)反應(yīng)，其親和力亦不同。羥考酮是目前臨床上可使用的純μ和κ阿片類受體激動劑，主要作用于κ2b受體，與μ阿片類受體親和力不高，僅為嗎啡的1/10～1/5［10］。哌替啶也是激動μ阿片類受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，可作用于κ阿片受體治療麻醉后寒戰(zhàn)，還具有抗膽堿和局部麻醉作用，且呼吸抑制和成癮性較嗎啡弱［11-12］。

2 阿片類藥物劑量滴定

癌痛需個體化治療，根據(jù)患者疼痛程度及阿片類藥物劑量，先劑量滴定，以獲知滿意的鎮(zhèn)痛日需劑量。通常使用短效阿片類藥物在短時間內(nèi)有效控制患者的疼痛，并記錄前24 h的用藥總量，再轉(zhuǎn)換成等效劑量的阿片類藥物緩控釋片維持鎮(zhèn)痛治療，使鎮(zhèn)痛效果與患者個體耐受達(dá)到最佳平衡，該過程稱為劑量滴定［13］。阿片類藥物的劑量滴定主要指征有以下方面：⑴控制未滿意的中重度癌痛和劇烈疼痛；⑵未用過阿片類藥物者；⑶弱阿片類藥物治療失敗者；⑷服用強(qiáng)阿片類藥物者。多項研究顯示阿片類藥物劑量滴定可提高疼痛緩解率，降低藥物不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，并提高耐受性和降低成癮性［14-15］。

表1 阿片類受體的分布與作用機(jī)制

嗎啡是WHO推薦的強(qiáng)激動代表藥物，我國《癌癥疼痛診療規(guī)范》亦把嗎啡作為未使用阿片類藥物患者的首選標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)痛藥物。嗎啡可通過靜脈、皮下或口服途徑給藥，具有簡單無創(chuàng)、安全可靠、止痛效果明確等優(yōu)勢，臨床上約85%的中重度慢性癌痛得到緩解。芬太尼透皮貼劑是癌痛治療最常用的芬太尼制劑，適用于對阿片類藥物耐受的慢性癌痛，且芬太尼可較好控制癌痛，也可透過血腦屏障，對肝腎功能影響小，長期用藥無藥物蓄積現(xiàn)象。羥考酮是強(qiáng)阿片激動劑，其緩釋制劑是國內(nèi)三階梯治療中重度癌痛的一線藥物。羥考酮生物利用度比嗎啡高，鎮(zhèn)痛效果是等劑量嗎啡的1.5倍，具有鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)少和作用時間長等優(yōu)勢，老年人群使用更安全［10］。羥考酮分即釋制劑和緩釋制劑兩種，即釋和緩釋羥考酮在癌痛劑量滴定中均具有良好的鎮(zhèn)痛作用；羥考酮緩釋片包括緩釋和速釋兩種作用。即釋部分服用后可迅速鎮(zhèn)痛，緩釋部分平穩(wěn)釋放后可穩(wěn)定鎮(zhèn)痛，利于提高患者服藥依從性［16-17］。

3 阿片類藥物與腫瘤免疫

阿片類藥物可影響癌痛患者免疫系統(tǒng)功能和腫瘤微環(huán)境，而免疫系統(tǒng)在控制和消滅癌細(xì)胞中起重要作用，許多免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，以及可溶性免疫介質(zhì)如細(xì)胞因子和趨化因子均有抗腫瘤免疫功能［18］。阿片類藥物可影響腫瘤血管生成和宿主免疫功能，使癌癥組織阿片肽受體（MOP）過表達(dá)。Li等［19］研究報道癌細(xì)胞 MOP受體過表達(dá)可促進(jìn)肺癌發(fā)展，但采用siRNA或阿片類藥物拮抗劑甲基納曲酮下調(diào)MOP受體可抑制肺癌細(xì)胞增殖。此外癌細(xì)胞MOP受體過表達(dá)還與前列腺癌、食管癌和肺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)［20-21］。

阿片類藥物可影響免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其免疫介質(zhì)釋放。免疫細(xì)胞表達(dá)部分阿片類受體，阿片類藥物也可通過非阿片類受體如Toll樣受體4影響免疫細(xì)胞功能［22］。嗎啡可直接作用于免疫細(xì)胞MOP受體，但免疫細(xì)胞的功能性阿片受體能否通過放射配體結(jié)合抗體、蛋白免疫印跡和聚合酶鏈反應(yīng)檢測仍存在爭議。神經(jīng)細(xì)胞的MOP受體mRNA表達(dá)可增加到活化T細(xì)胞表達(dá)的1%，并在T細(xì)胞表達(dá)功能性的MOP受體［23］。許多細(xì)胞免疫外信號如白介素-1、白介素-4和腫瘤壞死因子等均可調(diào)控免疫細(xì)胞MOP等阿片類受體表達(dá)［24］。接受手術(shù)治療的腫瘤患者，手術(shù)應(yīng)激和阿片類藥物均影響NK細(xì)胞毒性，但有研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞毒性并不受手術(shù)或者嗎啡影響［25］。在一項臨床隨機(jī)對照試驗中，40例腫瘤患者術(shù)后NK細(xì)胞毒性下降，而高劑量芬太尼可延緩術(shù)后NK細(xì)胞毒性恢復(fù)［26］。60例胃癌患者采用嗎啡和（或）氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛，嗎啡組患者切皮后2 h T細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量降低，NK細(xì)胞術(shù)后5 d未恢復(fù)到術(shù)前水平而氟比洛芬酯組患者切皮后2 h NK細(xì)胞數(shù)量、術(shù)后1 d T細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量均較高，但兩組患者鎮(zhèn)痛效果無明顯差異［27］。

多項研究發(fā)現(xiàn)阿片類藥物成癮者如嗎啡成癮者可表現(xiàn)出更高的感染風(fēng)險（如肺炎、肺結(jié)核、肝炎和艾滋病），提示阿片類藥物可能影響免疫系統(tǒng)功能［28-29］。盡管阿片類藥物可能降低癌痛患者免疫功能，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移，但是阿片類藥是癌痛治療必不可少的藥物，尤其是中重度癌痛患者，阿片類藥物的地位無可取代［30］。

4 小結(jié)

阿片類藥物，經(jīng)劑量滴定后達(dá)到個體化治療，提高癌痛患者的緩解率，減少其不良反應(yīng)發(fā)生率和對腫瘤免疫的影響。因此應(yīng)合理使用阿片類藥物，采用阿片類藥物劑量滴定，避免藥物濫用、耐受和成癮，減小藥物不良反應(yīng)和腫瘤免疫抑制，改善癌癥患者預(yù)后。