妊娠及哺乳期高血壓治療的當代認識

秦方 綜述 張廷杰 審校

(1.成都市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川成都610041；2.成都市第二人民醫(yī)院，四川成都610037)

妊娠期高血壓是婦產(chǎn)科及有關的心內(nèi)科臨床常見的臨床綜合征，患病率在全球為5%～10%[1-2]，美國孕婦死亡較罕見，但過去20年增加了兩倍多[3]，國內(nèi)極少有關流行病學調(diào)查的報告，浙江及河北的兩組調(diào)查患病率為5.6%～11.1%[4]。妊娠期血壓異常增高及其并發(fā)癥是導致孕婦和圍產(chǎn)期死亡的重要原因，孕婦死亡者70%曾有妊娠期高血壓及其并發(fā)癥。同時也是導致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲滯、新生兒死亡和先天畸形的重要原因，并在生命后期有心血管及代謝性疾病高發(fā)傾向，是全球和中國重要的公共衛(wèi)生問題，特別是在發(fā)展中國家和不發(fā)達國家。妊娠期高血壓中大部分是與妊娠相關的血壓增高，其余30%是懷孕以前即存在的慢性高血壓。隨著中國二胎政策的全面開放，大量高齡、高危孕婦出現(xiàn)，妊娠期高血壓成為一個醫(yī)學及社會問題，亟待解決。在過去10年尤其是近幾年，有關病理研究有了巨大進展，促進了對有關疾病的了解，為疾病的診斷、預測、防治提供了重要基礎?，F(xiàn)就有關問題做一綜述。

1 妊娠期高血壓分類

1.1 美國和加拿大

妊娠期血壓異常迄今尚缺乏統(tǒng)一分類[1-2,5-7]，Alexander等[2]對2017年的重要妊娠期高血壓分類作了較全面回顧。(1)2000年美國國家高血壓教育計劃工作組關于妊娠期高血壓疾病的建議，妊娠期高血壓疾病分為4類：①慢性高血壓；②先兆子癇；③先兆子癇合并慢性高血壓；④妊娠期高血壓(妊娠中短暫性高血壓或妊娠后期發(fā)現(xiàn)的慢性高血壓)，這一術語更精確，優(yōu)于較老但廣泛使用的術語——妊娠期高血壓綜合征。(2)2003年JNC 7對妊娠期高血壓疾病的分類如下：①慢性高血壓；②先兆子癇；③慢性高血壓合并先兆子癇妊娠期高血壓；④短暫性高血壓。(3)2013年美國婦產(chǎn)科學院(ACOG)使用了類似于JNC 7的分類系統(tǒng)。(4)2014年，加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(SOGC)修訂指南，將妊娠期高血壓分類如下：①原發(fā)性高血壓；②妊娠期高血壓；③先兆子癇；④其他高血壓效應(短暫高血壓、白大衣高血壓、隱蔽高血壓)。

1.2 2015 中國臺灣高血壓指南

中國臺灣指南[8]能更有助臨床醫(yī)師應用。妊娠中期血壓通常比孕前水平下降約15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，并在懷孕的7～9個月，血壓會恢復到甚至低于孕前水平。妊娠期高血壓疾病使5%～10%妊娠復雜化。妊娠期高血壓的首選定義是收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg。慢性(或先前存在的)高血壓，被定義為在孕前或懷孕20周前血壓≥140/90 mm Hg。妊娠期高血壓通常發(fā)生在妊娠20周后，且在大多數(shù)情況下于產(chǎn)后6周內(nèi)恢復正常。

妊娠期高血壓分類：(1)慢性高血壓；(2)慢性高血壓合并先兆子癇；(3)先兆子癇-子癇；(4)妊娠期高血壓。按血壓升高的嚴重程度，分為輕度(140～149/90～99 mm Hg)、中度(150～159/100～109 mm Hg)和重度(≥160/110 mm Hg)。

傳統(tǒng)上，先兆子癇被定義為與顯著蛋白尿(尿蛋白>300 mg/24 h，尿蛋白/肌酐比>0.3)相關的妊娠期高血壓。現(xiàn)在認識到胎盤血管變化是先兆子癇的根本原因。先兆子癇是一種多系統(tǒng)疾病，不僅僅是高血壓和腎功能不全，因此先兆子癇的診斷不應完全依賴于蛋白尿，在無蛋白尿的情況下，先兆子癇診斷基于高血壓和血小板減少(血小板計數(shù)<100×109/L)、肝功能受損(轉(zhuǎn)氨酶升高>正常上限的2倍)、腎功能不全(血清肌酐>106 μmol/L或加倍)、肺水腫或腦或視覺障礙。

1.3 2015年中國婦產(chǎn)科學會妊娠期高血壓指南

2015年中國婦產(chǎn)科學會妊娠期高血壓指南分為4類[1]。(1)妊娠期高血壓：妊娠 20 周后首次出現(xiàn)高血壓，收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg，于產(chǎn)后 12 周內(nèi)恢復正常；尿蛋白檢測陰性。收縮壓≥160 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg為重度妊娠期高血壓。(2)子癇前期-子癇：子癇前期，妊娠 20 周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg，且伴有下列任一項：尿蛋白≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機尿蛋白≥(+)(無法進行尿蛋白定量時的檢查方法)；無蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變、胎盤-胎兒受到累及等。血壓和/或尿蛋白水平持續(xù)升高，發(fā)生母體器官功能受損或胎盤-胎兒并發(fā)癥是子癇前期病情向重度發(fā)展的表現(xiàn)。(3)妊娠合并慢性高血壓：既往存在的高血壓或在妊娠20周前發(fā)現(xiàn)收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg，妊娠期無明顯加重；或妊娠20周后首次診斷高血壓并持續(xù)到產(chǎn)后12周以后。(4)慢性高血壓并發(fā)子癇前期：慢性高血壓孕婦，孕20周前無蛋白尿，孕20周后出現(xiàn)尿蛋白≥0.3 g/24 h或隨機尿蛋白≥(+)；或孕20周前有蛋白尿，孕20周后尿蛋白定量明顯增加；或出現(xiàn)血壓進一步升高等上述重度子癇前期的任何一項表現(xiàn)。

1.4 先兆子癇分類

筆者需強調(diào)指出，現(xiàn)在多數(shù)同道將妊娠期高血壓分類等同先兆子癇分類，其實二者雖有關，但含義并不完全相同，后者僅是前者表現(xiàn)之一，其分類有一定實用價值，Karumanchi等[9]將先兆子癇分為：(1)早期先兆子癇(<34周)，較少見(孕婦患病率約為0.38%或先兆子癇之12%)，伴有胎盤血管廣泛上皮損傷，孕婦及胎兒較晚期先兆子癇有更高合并癥風險；(2)晚期先兆子癇(≥34周)，占先兆子癇88%，或孕產(chǎn)婦2.72%，孕婦危險因素(如代謝綜合征、高血壓)具有重要作用，大多數(shù)孕婦及子癇死亡于晚期疾病。

2 妊娠期高血壓病理生理研究進展

在過去10年，尤其近幾年中妊娠期高血壓基礎研究有了巨大進展，對妊娠期高血壓及先兆子癇的認識已發(fā)生巨大變化。Karumanchi等[9]在這一領域作了大量研究，享有血管生成因子用于診治先兆子癇的專利，在2014—2015年的53篇重要報告基礎上，于2015年在美國高血壓雜志發(fā)表了重要進展的評述[3,10-11]。2014年Chaiworapongsa等[12]在腎臟病學雜志對有關進展作了深入全面的評述。這些進展的巨大意義是涉及妊娠期高血壓-先兆子癇-子癇發(fā)病機制、危險因素、促進防治、改善預后，而不是單純的降壓治療，通過特殊生物標志物的檢測及早發(fā)現(xiàn)先兆子癇的高?；颊?，平衡胎盤血管內(nèi)皮血管生成因子與拮抗因子失衡。其中幾個問題值得關注，將簡要介紹，更多信息將另文探討。

2.1 胎盤缺血

近年先兆子癇最重要的認識之一是它源于胎盤缺血低氧，引起一系列病理生理變化，胎盤釋放多種因子進入血循環(huán)，發(fā)生癲癇及多種臨床癥狀，患者胎盤?？捎^察到梗死灶，其提取物注射妊娠豬、狗可發(fā)現(xiàn)類似癥狀，以后觀察發(fā)現(xiàn)患者宮內(nèi)胎盤供血減少。正常妊娠時，宮內(nèi)血流增加以保證胎兒血供，維護胎兒正常發(fā)育，血供的增加來自子宮螺旋動脈生理性變形，內(nèi)徑增加。先兆子癇及子癇患者，螺旋動脈生理性變形障礙，而傾向類似動脈粥樣硬化，有許多含脂肪的吞噬細胞，動脈中層壞死、纖維化，有關反應因子明顯增加可能與抗胎兒組織、非螺旋動脈血液分流等有關。此外，因血流切應力對動脈影響，內(nèi)皮細胞釋放血管舒張因子，可擴展螺旋動脈內(nèi)徑，血流流速減慢，以及與血管炎癥的相互作用，均促使血管重構，其中可溶性FMS樣酪氨酸激酶Ⅰ(soluble fms-like tyrosine kinsase 1,sFlt-1)明顯增加，sFlt-1對發(fā)生先兆子癇有重要作用，因而它可以作為先兆子癇新的生物標志，有助及早發(fā)現(xiàn)疾病及其以后的心血管病危險。

2.2 妊娠早期預測先兆子癇的生物標志物

早期檢測先兆子癇的生物標志物對患者風險分層和診治均有重要意義。最近一項5 623例婦女研究中，評估了47種不同血漿生物標志物的作用，可否在妊娠14和16周預測先兆子癇，發(fā)現(xiàn)一些在統(tǒng)計學上有顯著意義的生物標志物，但只有一個前血管生成因子-胎盤生長因子顯示有較強預測能力[9]。胎盤生長因子，屬于已被廣泛研究的促血管生成因子。研究數(shù)據(jù)提示了“二階段概念”，即孕早、中期篩查早發(fā)性疾病，及孕晚期篩查遲發(fā)性疾病可能是更有成效的策略。這些結果為進一步評估生物標志物和臨床的多變量模型在先兆子癇前瞻性試驗中的效用提供了基礎。

最近，Santillan等發(fā)現(xiàn)血漿精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)可能涉及先兆子癇的發(fā)病機制。他們給C57BL/6J小鼠孕期慢性輸注AVP，引起妊娠期高血壓、腎小球內(nèi)皮增生、蛋白尿和宮內(nèi)生長受限，由于AVP的半衰期很短，易降解，因此分析結果不可靠。

Copeptina是一種糖肽類，它形成AVP前體的末端部分，是血管內(nèi)皮素的前體蛋白，為一種垂體激素活性物質(zhì)，在水穩(wěn)態(tài)時干預血管張力的調(diào)節(jié)，先兆子癇者血漿Copeptina顯著增高，更穩(wěn)定且易于分析，可作為血管內(nèi)皮素分泌的臨床標志物，預測先兆子癇。即使有明顯的混淆因素(年齡、體重、雙胞胎妊娠、慢性原發(fā)性高血壓、糖尿病和先兆子癇史等)，經(jīng)多元回歸分析Copeptina與先兆子癇仍顯著相關。此外在妊娠第6周Copeptina血漿濃度的增加是先兆子癇極顯著的預測因子。盡管這些數(shù)據(jù)提示在非常早的妊娠，AVP的釋放是先兆子癇新的預測生物標志物，但尚有待更大規(guī)模的臨床研究，并研究患者AVP增加的原因。

最近另一項后續(xù)研究，Copeptina在其他疾病，如妊娠期高血壓、妊娠糖尿病或早產(chǎn)，均無先兆子癇的類似改變，表明血清Copeptina變化是先兆子癇特征，且其濃度與循環(huán)中血管生成因子不相關，提示Copeptina測定可以增加新的信息。

2.3 他汀類藥物在重度先兆子癇患者中的作用

對預防先兆子癇的能力以及其發(fā)病機制的研究已非常廣泛，以開發(fā)一種安全延長妊娠的治療方法。布朗福特等提出了普伐他汀可能通過下調(diào)抗血管生成因子，如參與疾病發(fā)病機制的sFlt1，在先兆子癇中具有治療益處。作者在細胞培養(yǎng)研究中顯示普伐他汀減少從原代內(nèi)皮細胞和純化的細胞滋養(yǎng)層細胞分泌sFlt1，并從先兆子癇婦女獲得胎盤器官培養(yǎng)物。普伐他汀可通過HMG-CoA還原酶途徑調(diào)節(jié)sFlt1。作者在4例重度先兆子癇早產(chǎn)婦女中研究，該藥物耐受性良好，無任何不良反應效果。普伐他汀治療可改善臨床癥狀，如血壓和蛋白尿及循環(huán)sFlt1水平的降低。結果證明普伐他汀在先兆子癇其他動物模型中的益處已有研究，提示普伐他汀可能是預防和治療先兆子癇有希望的治療劑?，F(xiàn)已開始臨床試驗，以測試他汀類藥物在已確定的先兆子癇婦女中的安全性和有效性。

2.4 先兆子癇與生命晚期心血管疾病的風險增加

在過去10年匯集的資料表明，有先兆子癇病史婦女，罹患過早心血管疾病和死亡的長期風險增加。這種風險增加在所有病例增加一倍，到懷孕34周之前分娩的先兆子癇婦女風險增加8～9倍。美國心臟協(xié)會已認識到這種增加風險的嚴重性，現(xiàn)在建議將懷孕史作為評估女性心血管疾病風險的內(nèi)容。雖然原已存在的心血管疾病危險因子與發(fā)展為先兆子癇的風險增加相關，但尚不清楚先兆子癇是否僅僅顯示了風險或直接導致未來心血管疾病。Pruthi等使用sFlt1過度表達小鼠模型檢驗sFlt-1水平升高(如在先兆子癇婦女中所見)導致對未來血管損傷的血管反應增強的假設。sFlt-1在妊娠CD1小鼠中的過度表達導致高血壓和腎小球疾病特征類似于人類先兆子癇。產(chǎn)后2個月，sFlt-1水平和血壓正常，超聲心動圖和腎組織學檢查、心臟大小和功能與對照組相似。然后，作者對單側頸動脈損傷小鼠。與對照組相比，sFlt-1暴露小鼠具有顯著增強的血管重構、血管平滑肌細胞增殖、血管纖維化增加。在對側未損傷血管中，暴露于sFlt-1后重構無差異。這些數(shù)據(jù)支持這樣的概念，即暴露于過量sFlt-1水平的血管對損傷保持持續(xù)增強的血管反應，盡管分娩后的sFlt-1水平正常。雖然先兆子癇婦女晚年心血管疾病可能是由于兩種情況的共同作用，但本研究的結果表明，不能完全排除sFlt-1的殘余損傷成分。sFlt-1殘留損傷的基本機制仍然不明。此外，這些發(fā)現(xiàn)是否能代表人類先兆子癇的狀況還不清楚，也不清楚與發(fā)病機制有關的其他可溶性胎盤因子是否也在妊娠后對母體脈管系統(tǒng)有殘余損傷，這是一個需進一步研究的領域。

2.5 內(nèi)皮素-1和內(nèi)皮素受體A、B在先兆子癇發(fā)病中的作用

越來越多的證據(jù)表明由于胎盤缺血血管生成因子與抗血管生成因子失衡，明顯增加sFlt-1，后者損傷血管內(nèi)皮，導致內(nèi)皮功能障礙及系列病理生理變化。

內(nèi)皮素-1(ET-1)在先兆子癇病理生理中有重要作用。ET-1為內(nèi)皮源性最強血管收縮劑?；钚噪膩碓从诟L的203-氨基酸前體，稱為內(nèi)皮素前體，其蛋白水解成最終的21-氨基酸形式。許多ET-1的研究集中在血管平滑肌中內(nèi)皮素A型(ETA)受體的作用，以及它們?nèi)绾巫鳛镋T-1依賴性血管收縮和細胞增殖的重要調(diào)節(jié)因子。然而另一種ET-1受體：內(nèi)皮素B型(ETB)受體，在血管內(nèi)皮細胞和腎臟上皮細胞等部位發(fā)現(xiàn)，與ETA受體相反，ETB受體的激活通過產(chǎn)生一氧化氮和環(huán)氧合酶傳遞血管舒張反應代謝物，內(nèi)皮素的確切作用以及ETA和ETB受體在先兆子癇中的相對作用尚未完全闡明，最近的研究表明該系統(tǒng)作為治療先兆子癇的靶點具有巨大潛力。

多項研究檢測正常妊娠組和先兆子癇組血漿ET-1水平，發(fā)現(xiàn)先兆子癇組血漿ET-1水平升高，一些研究表明循環(huán)ET-1水平與疾病癥狀的嚴重程度伴隨。Verdonk等最近研究不同sFlt1/胎盤生長因子比，血漿ET-1水平在高比例女性中升高，血漿ET-1與sFlt1呈正相關，與血漿腎素濃度呈負相關，尿蛋白與血漿ET-1、平均動脈壓呈正相關。作者結論是高抗血管生成狀態(tài)與ET-1活化有關，ET-1活化與平均動脈壓升高一起可能是先兆子癇腎素平行降低的基礎。

先兆子癇的許多實驗模型(胎盤缺血、sFlt-1輸注、腫瘤壞死因子-α輸注和AT1-AA輸注)也與組織ET-1水平升高相關。胎盤缺血或慢性輸注sFlt-1、腫瘤壞死因子-α或AT1-AA誘導的妊娠大鼠高血壓可通過ETA受體拮抗作用完全減輕，強烈表明ET-1似為胎盤缺血產(chǎn)生升壓的最終共同途徑。

雖然許多研究集中在先兆子癇中的ETA受體，但血管舒張劑內(nèi)皮ETB受體在先兆子癇中的作用尚不清楚。Mazzuca等最近研究提示ETB受體可能是先兆子癇中一種新的重要靶點，使用ETB受體激動劑可能是治療先兆子癇的新方法。

2.6 先兆子癇免疫機制與調(diào)節(jié)性T細胞

先兆子癇是妊娠期間的多系統(tǒng)綜合征，常伴有宮內(nèi)生長遲緩和免疫失調(diào)，包括T調(diào)節(jié)(Treg)細胞減少。Przybyl等最近研究轉(zhuǎn)基因先兆子癇大鼠上調(diào)Treg細胞的作用，Treg細胞在轉(zhuǎn)基因大鼠模型中子宮胎盤單位減少，并且抗CD28的超抗原單克隆抗體在先兆子癇胎盤以及母體循環(huán)和脾臟中有效地恢復Treg細胞。研究發(fā)現(xiàn)Treg細胞的恢復并不能改善母體表型。然而，它們顯示出宮內(nèi)生長受限改善，逆轉(zhuǎn)了腦保護效應，顯示隨腦成熟的大小增加，改善神經(jīng)元，皮質(zhì)反應性星形膠質(zhì)細胞減少，表明胎兒發(fā)育有所改善。此外Treg細胞的恢復減少了幼崽發(fā)育嚴重遲緩的數(shù)量。胎兒結局的改善與改變抗血管生成平衡，和改變子宮胎盤單元中滋養(yǎng)層細胞的侵襲無關。在轉(zhuǎn)基因先兆子癇動物模型中，與降低高血壓無關的胎兒結局的改善是非常令人興奮的結果，值得進一步研究。

大量研究表明，先兆子癇婦女具有過度免疫反應，其特征是促炎細胞因子、自身抗體、活化免疫細胞和氧化應激增強，已經(jīng)清楚氧化應激的各種細胞來源，如中性粒細胞、單核細胞和CD4+T細胞。Wallace等最近研究了循環(huán)和胎盤CD4+T細胞在介導氧化應激以響應胎盤缺血的作用，證明胎盤T細胞分布圖反映了血循環(huán)并且這些細胞是氧化應激分子的來源，并刺激來自血管細胞的活性氧物質(zhì)。此外，如轉(zhuǎn)移CD4+T細胞至正常妊娠大鼠體內(nèi)可導致氧化應激，NADPH氧化酶抑制減輕了氧化應激、高血壓和胎盤缺血。這一綜合研究突出了循環(huán)和胎盤CD4+T細胞在介導氧化應激增加對胎盤缺血反應中的重要性。

根據(jù)前述一些重要研究進展，妊娠期高血壓與先兆子癇近年病理生理研究有突破性進展，使妊娠期高血壓這一復雜綜合征的發(fā)病機制、臨床表征、防治有了由表及里的認識，對高血壓的治療雖然很重要，但它僅是主要病理生理變化的結果，并未涉及發(fā)病機制的本身，因而要防治疾病及改善預后，需要更全面治療、防治胎盤缺血及導致的血管內(nèi)皮素及有關受體，血管生成因子失衡、免疫因子異常等，為試用他汀類藥物、血管內(nèi)皮素、免疫調(diào)節(jié)因子的應用提供了基礎及監(jiān)控指標，值得臨床高度關注。

3 危險因素及重癥表現(xiàn)

先兆子癇首見于1840年，源于希臘文，20世紀初用于描述妊娠癲癇某些癥狀，如蛋白尿，而有別于腎臟病，因病因不明曾有多種認識，近年挪威一隊列研究分析和一篇含52組隊列及病例對照系統(tǒng)回顧認為以下情況屬于先兆子癇孕婦的重要危險因素。

3.1 危險因素

孕婦年齡過小或過大(<20歲或>35歲)；長間隔再妊娠、多胎妊娠、以往妊娠有先兆子癇史、先兆子癇家族史(母親或姊妹)；患有慢性高血壓、糖尿病、抗磷脂綜合征、血栓疾病、自體免疫疾病或腎臟病； 全身性紅斑狼瘡、胰島依耐性、原已用藥情況；尿路感染、基線蛋白尿、基線高血壓、肥胖、“危險父親”(“dangerous father”)[3,12-13]。

3.2 重癥先兆子癇癥狀

患者臥床休息時收縮壓≥160 mm Hg或舒張壓≥110 mm Hg，且維持時間≥4 h；血小板<100×109/L；兩次測定肝酶增高；腎功能不全(血清肌酐>97μmol/L 或增加一倍，或24 h尿量<500 mL)；肺水腫或發(fā)紺；新發(fā)腦或視力障礙；嚴重持續(xù)右上腹或心前區(qū)痛[14]。

4 一般治療

WHO及美國婦產(chǎn)科學會妊娠期高血壓指南根據(jù)有關研究評估后提出以下推薦：(1)休息：一般妊娠期高血壓是否需在家或入院特殊臥床休息缺乏充分研究，是否入院嚴格臥床僅有少數(shù)較小樣本的研究，有待進一步研究，目前主要結合孕婦與胎兒安全性，個體化處理。(2)有大樣本隨機對照研究證明：不需特殊補充維生素C和維生素E，它們在體內(nèi)抗氧化作用不明顯。(3)限鹽：Cochran系統(tǒng)回顧證明限鹽對一般或先兆子癇患者，無助于降壓或改善預后，但現(xiàn)在人群中推行的健康飲食，仍實用于妊娠期高血壓及先兆子癇患者。(4)鈣劑：大量隨機對照研究提示適當補充鈣劑(1～2 g/d)有益妊娠期高血壓；但在飲食已有充分鈣攝入的大環(huán)境下不需再補充鈣劑，如孕婦需要補充鐵劑(一般在20周后)，二者服用應間隔3 h。(5)鎂鹽：現(xiàn)在不用鎂鹽降低妊娠期高血壓；但仍可應用于子癇發(fā)作。(6)國外妊娠期高血壓應用小劑量阿司匹林防治并發(fā)癥，2013年歐洲研究小劑量阿司匹林(0.75 g)對孕婦中高危子癇效果不明顯，國外孕婦有血栓形成傾向；但國內(nèi)較少報告，而出血報告不少見，尚無用藥指針及效果研究報告，目前暫不需要考慮使用。(7)應強調(diào)的是不僅降壓，患者整體治療，尤其今后涉及發(fā)病機制與病理生理變化的治療將產(chǎn)生關鍵作用，降壓與抗癲癇僅是臨床治療的一環(huán)。

5 妊娠期高血壓藥物干預

5.1 干預風險和效果

有關妊娠期高血壓進展一直不盡如人意，因而除少數(shù)藥物有較多實踐經(jīng)驗，很少隨機對照研究，可能早期由于病理生理研究滯后，妊娠期高血壓的學科交叉特點，且藥物應用涉及孕婦與胎兒安危，為高風險研究，并涉及醫(yī)學倫理，除少數(shù)藥物經(jīng)過小樣本觀察，多數(shù)屬于共識與經(jīng)驗積累，有關藥物應用進展緩慢，給臨床工作帶來巨大困惑[9-11]?？谷焉锲诟哐獕褐委熯M展緩慢另一潛在原因，是心血管同道認為高血壓的損害是長期血壓升高結果，妊娠時間不長高血壓不需急于處理，實際高血壓僅是妊娠期高血壓或先兆子癇復雜病理變化的冰山一角，它對血管、心、腎的損害，及心血管與腎臟的相互作用可造成心腎更長遠的貽害，因而治療必需進一步改善。

所有降壓藥物均不同程度度通過胎盤，目前尚無來自大樣本隨機試驗的數(shù)據(jù)，并在此基礎上對某種藥物的使用提出強烈建議，幾乎所有的抗高血壓藥物均不能提供具有大樣本隨機對照研究，有高強度論證力，可改善妊娠結局和胎兒安全性兩方面的證據(jù)。另外這個領域令人困惑的是資料顯示合并慢性高血壓的婦女與正常血壓的婦女相比，不管治療與否，其后代患先天性畸形的概率增加，特別是心臟畸形。2015年一個包含16個研究的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，接受降壓治療的婦女(RR2.0，95%CI1.5～2.7)和未接受治療的高血壓婦女(RR1.4，95%CI1.2～1.7)，其后代與血壓正常組婦女的后代比較患先天性心臟病的危險上升了100%[15]，目前新使用的大量降壓藥物的長期安全性尚缺乏大樣本隨機對照研究。

妊娠期高血壓的治療應充分考慮母嬰的風險和效益。血壓的水平是最重要的因素，對于血壓≥160/110 mm Hg的孕婦，降壓治療可以明顯減少孕婦的癲癇。輕中度高血壓是否需要治療(血壓140～150/90～109 mm Hg)存在爭議，因輕中度高血壓治療的獲益和治療風險尚缺乏研究依據(jù)，需要謹慎考慮降壓過低或藥物本身有可能影響分娩過程、抑制胎兒生長，或使胎兒暴露于藥物的有害影響。 2015年一項隨機試驗薈萃分析對于輕中度高血壓孕婦藥物治療與不治療相比[16]，以及2015年 CHIPS(Control of Hypertension in Pregnancy Study)試驗中，將高血壓的孕婦按舒張壓靶目標85 mm Hg或100 mm Hg[11]分層治療，均未增加早產(chǎn)或胎兒的危險。這些研究發(fā)現(xiàn)與2002年一項薈萃分析結果相反，該分析發(fā)現(xiàn)降壓藥物治療影響了胎兒的生長，平均動脈壓下降導致胎兒體重明顯下降。平均動脈壓每降低10 mm Hg，胎兒出生體重下降176 g[17]。薈萃分析和CHIPS試驗均證實妊娠期降壓治療可降低妊娠期嚴重高血壓，但不減少先兆子癇和母體癲癇發(fā)作[11,16]，但防止妊娠婦女發(fā)展為嚴重高血壓對母嬰均有益，因為嚴重高血壓是母體及圍產(chǎn)期惡性事件的標志。

5.2 妊娠期高血壓治療靶目標

2017年Podymow等[18]綜述分析妊娠伴慢性高血壓降壓治療的起始血壓水平和靶目標認為：目前妊娠期高血壓降壓治療的獲益及靶目標仍然存在較大爭議，合并慢性高血壓的婦女母嬰均處于高危狀態(tài)。多國產(chǎn)科指南(American、Canadian、 Australia/New Zealand、European)一致同意如果血壓≥160/105～110 mm Hg需要立即治療，因為收縮壓>160 mm Hg妊娠相關的癲癇發(fā)作明顯增加。另外，對于有靶器官損傷的患者(如有蛋白尿、糖尿病、腎臟疾病的孕婦)，血壓控制目標應<140 mm Hg已取得共識。而非嚴重的慢性高血壓，也無并發(fā)癥孕婦，靶目標仍存在爭議。如果母體血壓過低，是否可能導致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲滯，靶目標過高是否易導致血壓控制不佳、嚴重高血壓或子癇，目前還無證據(jù)表明控制輕度高血壓可以減少子癇。各個指南推薦了不同的靶目標導致臨床醫(yī)生難以掌握和困惑； 但病理生理的進展已提示降壓不應單純考慮是否對子癇有利，而是對心腎損害及其遠期的效益。

5.3 妊娠期高血壓藥物治療

5.3.1 妊娠期高血壓可使用降壓藥物

甲基多巴：已廣泛用于孕婦，該藥對胎兒長期的安全性已被證實[19-21]，它是作用輕微的降壓藥物，起效慢(3～6 h)，口服該藥時很多孕婦不能達到降壓目標，大劑量使用具有鎮(zhèn)靜作用，國內(nèi)許多地區(qū)無商品供應。

β受體阻滯劑：2013年一個系統(tǒng)性回顧，包含13個以人群為基礎的病例對照或隊列研究，觀察妊娠前3個月β受體阻滯劑的應用與發(fā)生先天性畸形的危險，總體而言，沒有看到先天性畸形增加(OR0.90,95%CI0.91～1.10)[22]；但某些研究顯示一些特定器官畸形的相關危險有增加，如：心血管畸形(OR2.01,95%CI1.18～3.42)、唇腭裂(OR3.11,95%CI1.79～5.43)和神經(jīng)管缺陷(OR3.56,95%CI1.19～10.67)。早期妊娠期高血壓研究曾提示妊娠前3個月用藥可能使胎兒發(fā)育遲滯。β受體阻滯劑較甲基多巴可能導致更多的嬰兒出生時發(fā)育狀況低于實際孕齡[23]。

拉貝洛爾：具α和β-腎上腺素能阻斷活性，較傳統(tǒng)的第一、二代β受體阻滯劑可以更大程度保存子宮胎盤血流量，在2～6 h起效比甲基多巴更快。拉貝洛爾與甲基多巴或尼卡地平的隨機對照試驗證明拉貝洛爾在妊娠期使用總體是安全且有效的，雖然資料有限[24-25]。拉貝洛爾與母體肝毒性有關，雖然罕見，但認識它十分重要。它可能與HELLP綜合征(溶血、肝酶升高和血小板降低)所導致的肝酶升高混淆，大多數(shù)情況下是可逆的，但已有死亡報告[26]。

迄今在妊娠期使用鈣通道阻滯劑的報告[27-28]是安全的。硝苯地平控釋片30～60 mg，每日分次服用已證明無嚴重風險，但已有證明每日用量>60 mg，對心血管有不利影響，一般不>60 mg/d[29]。短效硝苯地平的使用應十分小心，雖然美國婦產(chǎn)科學院委員會推薦可作為緊急治療選擇，但它可能因血壓快速下降且降幅較大，易導致子宮胎盤灌注減少、頭痛、心率增加，目前不推薦使用。近30余年氨氯地平被廣泛用于非妊娠期高血壓患者，但在妊娠期使用的隨機對照研究很少[30]。

肼屈嗪：靜脈滴注肼屈嗪已廣泛用于嚴重高血壓先兆子癇的急性治療。雖然匯總分析顯示與拉貝洛爾比較不良事件略有增加，但證據(jù)強度還不足以作出后者優(yōu)于前者的推薦[31]。肼屈嗪也可內(nèi)服，然而它引起的反射性心動過速及液體潴留限制了它在妊娠期的使用。

噻嗪類利尿劑在妊娠期使用一直存在爭論，一些指南建議如果懷孕前已長期使用該藥物[32]，可在慢性高血壓的妊娠患者服用。一些學者認為妊娠期高血壓有水鈉瀦留，使用利尿劑應屬合理。因一般在藥物劑量和膳食鈉的攝入相對恒定時，藥物導致明顯的液體損失發(fā)生在用藥的前兩周，但利尿劑一般不用于先兆子癇的婦女，除非出現(xiàn)肺水腫。

目前最重要問題是國內(nèi)上述多種藥物，如甲基多巴、拉貝洛爾、肼屈嗪，在內(nèi)地尤其基層均缺乏藥物供應及使用經(jīng)驗，臨床無法選用。

5.3.2 妊娠及哺乳期避免使用藥物

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、直接腎素抑制劑是孕期禁忌藥物，一早期較小樣本研究報告示孕早期使用ACEI與心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形有關，妊娠后半期使用可致胎兒腎臟發(fā)育異常，應絕對避免在孕期及擬懷孕的生育期婦女使用此類藥物[33]。

5.4 哺乳期藥物選擇

母乳喂養(yǎng)不會增加母親的血壓。β-腎上腺素能阻滯劑和鈣通道阻滯劑可進入母乳，但一般認為在哺乳期使用基本安全[34]，醫(yī)生應選擇各種降壓藥中轉(zhuǎn)移到母乳最少的藥物[35]。

β受體阻滯劑和α/β受體阻滯劑：美托洛爾、普萘洛爾、拉貝洛爾，是這類藥物中轉(zhuǎn)移到母乳最少的藥物，一般<2%，未發(fā)現(xiàn)與嬰幼兒不良事件有關。與此相反，阿替洛爾、醋丁洛爾易于分泌到乳汁中[36-37]，無證據(jù)支持卡維地洛、比索洛爾在哺乳期的使用，特別在新生兒及早產(chǎn)兒的哺乳期。

ACEI：這類藥物轉(zhuǎn)移到母乳中的水平非常低?？ㄍ衅绽鸵滥瞧绽捎糜诓溉槠趮D女，然而新生兒可能對這些藥物所導致的血流動力學的影響更敏感，可出現(xiàn)低血壓、少尿、抽搐等后遺癥。因此當決定婦女在哺乳期是否接受這些藥物治療時，應充分考慮嬰幼兒血流動力學狀態(tài)。目前尚未見關于血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑在母乳喂養(yǎng)中使用安全性的報告。

甲基多巴和肼屈嗪被認為哺乳期可安全使用。

利尿劑理論上可減少乳汁量，哺乳期氫氯噻嗪12.5～25 mg/d被認為是安全的，尚無呋塞米使用的有關信息。

5.5 妊娠期高血壓急癥

所有重要指南(JNC 7、ESH/ESC、ACOG、SOGC)一致認為需要急性處理重度高血壓(收縮壓≥160 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg)，目的是預防孕婦癲癇和避免胎兒宮內(nèi)生長障礙，以及對孕婦心、腎的不良影響。

妊娠期急性重癥高血壓緊急處理包括：(1)使用標準血壓計準確測量，血壓達上述水平并持續(xù)15 min以上，應及時開始用藥；(2)靜脈注射拉貝洛爾長期以來被認為是治療孕婦和產(chǎn)后急性發(fā)作嚴重高血壓的一線藥物，對于患有哮喘、心臟病或充血性心力衰竭的婦女應避免注射拉貝洛爾；(3)也可口服硝苯地平，但急癥患者必須審慎使用短效劑，避免血壓急劇下降危及母嬰血循環(huán)；(4)高血壓緊急狀態(tài)可以考慮小心滴注硝酸制劑；(5)在建立靜脈通路前需緊急治療者，可小心口服小劑量硝苯地平片10～30 mg，或口服拉貝洛爾200 mg，如無明顯改善，后者可在30 min后審慎重復；(6)現(xiàn)在不推薦硫酸鎂用作抗高血壓藥，但重度先兆子癇時可選用于預防和控制發(fā)作；(7)硝普鈉保留用于極端緊急情況，盡可能短時使用，防止氰化物和硫氰酸鹽對母親和胎兒或新生兒的毒性，以及顱內(nèi)壓升高和母親腦水腫的潛在惡化。

5.6 妊娠期高血壓合并糖尿病治療

在患有慢性高血壓合并糖尿病的孕婦中，2016年美國糖尿病協(xié)會糖尿病健康治療標準建議：血壓目標為110～129/65～79 mm Hg，以優(yōu)化孕婦的長期健康，并最大限度地減少胎兒生長的受損，ACEI和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑在孕期絕對禁忌。

6 總結

妊娠期高血壓和/或先兆子癇，是妊娠婦女常見臨床綜合征，不僅可導致子癇及多種心血管、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴重時可引起孕婦及胎兒死亡。長期以來治療重點在降壓與防治子癇，進展甚微。過去10年，尤其是近5年，由于對其病理生理研究進展，認識到它是胎盤缺血誘發(fā)宮內(nèi)血管內(nèi)皮改變，涉及多種血管活性物質(zhì)、受體、免疫機制，累及孕婦心、腎、血管，并相互影響，產(chǎn)生有關臨床表現(xiàn)及潛在遠期后遺癥。這些進展為臨床提供多種血清生物標志，可早期診斷和全面防治疾病與死亡，及遠期心血管與腎臟損害，治療不僅是降壓與防治子癇，而且必需了解與改善基礎的病理生理異常。

致謝：感謝楊慧馨老師協(xié)助本文文獻查閱及收集。