張洪葉 裴夫來(lái) 馬德亮

[摘要] 目的 分析DC-CIK聯(lián)合化療對(duì)晚期胰腺癌的治療有效率。 方法 該次研究方便選擇2010年1月—2015年12月在該院接受治療的晚期胰腺癌患者85例，按照隨機(jī)原則結(jié)合患者意愿將其分成對(duì)照組（39例）及觀察組（46例），對(duì)照組施行常規(guī)化療方案，觀察組施行DC-CIK聯(lián)合化療方案進(jìn)行治療，分析兩組患者治療效果。 結(jié)果 觀察組臨床總有效率21.74%稍高于對(duì)照組的10.26%（P>0.05）；觀察組臨床受益率76.09%顯著高于對(duì)照組的43.59%（P<0.05）；觀察組1年生存率52.17%高于對(duì)照組的28.21%（P<0.05）；觀察組平均生存期（12.50±1.03）個(gè)月、無(wú)進(jìn)展生存期（12.33±1.05）個(gè)月均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的（8.10±0.95）個(gè)月、（6.50±0.75）個(gè)月（P<0.05）；觀察組治療后CD3+（67.95±3.41）%、CD4+（36.54±5.57）%及CD3+CD56+（13.85±2.65）%均顯著高于對(duì)照組的（60.55±2.85）%、（30.30±5.01）%、（7.38±2.13）%及治療前的（56.17±5.57）%、（23.26±4.25）%、（6.34±2.17）%（P<0.05），但CD8+水平（28.79±4.25）%則顯著低于治療前（47.20±6.92）%及對(duì)照組的（39.76±5.29）%（P<0.05）。 結(jié)論 DC-CIK聯(lián)合化療可有效加強(qiáng)晚期胰腺癌治療效果，延長(zhǎng)患者生存期，繼而提高其生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] DC-CIK；化療；晚期胰腺癌；治療效果

[中圖分類(lèi)號(hào)] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）08（a）-0005-04

Effectiveness of DC-CIK Combined with Chemotherapy in the Treatment of Advanced Pancreatic Cancer

ZHANG Hong-ye， PEI Fu-lai， MA De-liang

Department of Oncology， Section Two， Linyi Central Hospital， Linyi，Shandong Province， 276400 China

[Abstract] Objective To analyze the efficacy of DC-CIK combined with chemotherapy in the treatment of advanced pancreatic cancer. Methods 85 patients with advanced pancreatic cancer who were treated in the hospital from January 2010 to December 2015 were convenient selected according to random principles and were divided into a control group （39 cases） and observation group （46 cases）， the control group was given routine chemotherapy， and the observation group was treated with DC-CIK combined with chemotherapy. The treatment effect of the two groups of patients was analyzed. Results The total effective rate of clinical observation group was 21.74%， which was slightly higher than that of control group （10.26%）（P>0.05）. The clinical benefit rate of observation group was significantly higher than that of control group （76.09%， 43.59%）（P<0.05）. The observation group of one year survival rate of 52.17% was higher than that of the control group （28.21%） （P<0.05）. The average survival time of the observation group （12.50±1.03） months and the progression free survival time （12.33±1.05） months were significantly longer than those of the control group （8.10±0.95） months， （6.50±0.75） months （P<0.05）； CD3+ （67.95±3.41）%， CD4+ （36.54±5.57）%， and CD3+CD56+ （13.85±2.65）% were significantly higher in the observation group after treatment. In the control group （60.55±2.85）%， （30.30±5.01）%， （7.38±2.13）% and before treatment （56.17±5.57）%， （23.26±4.25）%， （6.34±2.17）% （P<0.05）. However， the CD8+ level （28.79±4.25）% was significantly lower than before treatment （47.20±6.92）% and the control group （39.76±5.29）% （P<0.05）. Conclusion DC-CIK combined with chemotherapy can effectively enhance the treatment of advanced pancreatic cancer， prolong the survival of patients， and then improve their quality of life.

[Key words] DC-CIK； Chemotherapy； Advanced pancreatic cancer； Therapeutic effect

胰腺癌在消化道惡性腫瘤中比較常見(jiàn)，發(fā)病早期比較隱匿，比較容易被忽略，確診時(shí)往往已經(jīng)至中晚期，多通過(guò)手術(shù)及術(shù)后化療改善臨床表現(xiàn)，但該治療方案可對(duì)患者自身免疫系統(tǒng)造成不同程度的抑制作用，嚴(yán)重?cái)_亂其生活質(zhì)量，因此需更新治療方案，融入DC-CIK下?lián)苌锩庖咧委煹戎委煷胧?，有助于提高患者免疫抵抗力，延長(zhǎng)患者生存期[1-2]。該次研究方便選擇2010年1月—2015年12月在該院接受治療的晚期胰腺癌患者85例，按照隨機(jī)原則結(jié)合患者意愿將其分成對(duì)照組（39例）及觀察組（46例），分析常規(guī)化療方案、DC-CIK聯(lián)合化療方案的治療效果差異，獲得一定研究成果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究方便選擇在該院接受手術(shù)治療的晚期胰腺癌患者85例，按照隨機(jī)原則結(jié)合患者意愿將其分成對(duì)照組（39例）及觀察組（46例）。對(duì)照組39例，男29例，女10例，年齡48～78歲，年齡平均（59.84±6.42）歲。觀察組46例，男31例，女15例，年齡50～75歲，年齡平均（60.11±5.93）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)；①臨床資料完整，入院后接受血尿常規(guī)、血生化等方面檢驗(yàn)，MRI等影像學(xué)檢查，參照臨床表現(xiàn)，明確晚期胰腺癌診斷；②意識(shí)清楚，無(wú)精神系統(tǒng)疾病，人格行為正常；③無(wú)心肝腎等重要臟器嚴(yán)重疾?。虎芩谢颊?、家屬及法定代理均對(duì)該次研究?jī)?nèi)容知情同意，自愿參與，并在醫(yī)院倫理委員會(huì)監(jiān)督及允許下同醫(yī)院簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除胰腺癌以外的其他腫瘤；②傳染性疾病，血液系統(tǒng)疾病，重癥感染；③不耐受該次研究，藥物過(guò)敏；④依從性較差者。對(duì)比兩組患者一般資料，數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均經(jīng)手術(shù)治療，且在術(shù)后開(kāi)展化療，以改善臨床表現(xiàn)，延長(zhǎng)生存期，其中手術(shù)方案包括PD、PPPD及ERPD。對(duì)照組采用常規(guī)化療方案；觀察組施行DC-CIK與化療方案進(jìn)行治療，隨訪12個(gè)月，末次隨訪分析治療效果、細(xì)胞免疫結(jié)果、生存與死亡情況。

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組施行常規(guī)化療方案進(jìn)行治療：①第1、8、29天及第36天，均經(jīng)靜脈途徑向體內(nèi)滴注氟尿嘧啶（國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593），600 mg/m2，每療程60 d，連續(xù)2個(gè)療程；②第1、29天，經(jīng)靜脈途徑向體內(nèi)滴注阿霉素（國(guó)藥準(zhǔn)字H20160010），30 mg/m2；③第1天，經(jīng)靜脈途徑注射絲裂霉素（國(guó)藥準(zhǔn)字H31020503）。每療程60 d，連續(xù)2個(gè)療程。

1.2.2 觀察組 觀察組施行DC-CIK與化療方案進(jìn)行治療；其中化療方案與對(duì)照組相同，DC-CIK方案：自身DC-CIK細(xì)胞2×109/L與預(yù)先加入2%白蛋白的生理鹽水200 mL混勻后，經(jīng)靜脈途徑注入體內(nèi)，化療開(kāi)始后第15天起，連續(xù)注射6 d，1次/d[3-4]。

1.3 觀察指標(biāo)

該次研究觀察指標(biāo)包括臨床收益、治療效果、中位生存期、1年生存率、平均生存期、無(wú)進(jìn)展生存期，治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+水平。其中治療效果判斷標(biāo)準(zhǔn)：①CR，可見(jiàn)腫瘤病灶完全消失超過(guò)1個(gè)月，無(wú)任何疼痛；②PR，腫瘤病灶縮小體積超過(guò)30%，且至少1個(gè)月消失，軀體疼痛有所緩解；③SD，瘤體擴(kuò)張幅度不足20%，或縮小幅度不足30%，而且持續(xù)時(shí)間至少1個(gè)月，軀體疼痛無(wú)任何變化；④PD，原有瘤體擴(kuò)張幅度超過(guò)20%，或發(fā)現(xiàn)新瘤體，軀體疼痛更加嚴(yán)重。臨床總有效為CR及PR總和，臨床總受益為CR、PR及SD總和。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

該次研究選擇SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，經(jīng)由百分比（%）及（x±s）表示計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料，采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療臨床效果比較

觀察組臨床總有效率稍高于對(duì)照組（P>0.05）；觀察組臨床受益率顯著高于對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療后生存及生存期比較

兩組患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間12～24個(gè)月，以患者死亡或隨訪期結(jié)束為止；觀察組死亡率顯著低于對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而1年生存率則顯著高于對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2；觀察組平均生存期、無(wú)進(jìn)展生存期均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療前、后免疫指標(biāo)比較

觀察組治療后CD3+、CD4+及CD3+CD56+均顯著高于對(duì)照組及治療前，數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但CD8+水平則顯著低于治療前及對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 手術(shù)切除

胰腺癌患者確診后通常需要通過(guò)多種影像學(xué)檢查結(jié)果，明確病灶大小、位置，內(nèi)部結(jié)構(gòu)、與鄰近組織結(jié)構(gòu)等諸多信息，并掌握患者年齡、性別、既往合并癥、機(jī)體免疫力等臨床療效，綜合后方可對(duì)該患者能夠執(zhí)行手術(shù)根治術(shù)的可行性進(jìn)行判斷[5-6]。國(guó)外學(xué)者提出，判斷胰腺癌瘤體是否具備根治切除指征如下：①未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；②未見(jiàn)腹腔內(nèi)重要血管被腫瘤明顯侵襲；③腫瘤僅侵襲腹腔內(nèi)血管一側(cè)，另一側(cè)未見(jiàn)，而且血管可被游離；④腹腔內(nèi)重要血管受到腫瘤侵襲，但切除血管后能夠進(jìn)行血液循環(huán)常見(jiàn)工作。

手術(shù)切除方案主要包括胰及十二指腸聯(lián)合切除術(shù)，該術(shù)式最初于1935年由國(guó)外學(xué)者初次提出，應(yīng)用至今歷經(jīng)多年，但目前仍作為胰頭癌患者手術(shù)治療根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，切除范圍主要包括胰頭、十二指腸以及鄰近的肝外膽管、膽囊以及胃部、淋巴結(jié)等部位，已經(jīng)該術(shù)式切除范圍擴(kuò)展至連接腸系膜淋巴結(jié)等區(qū)域。這表明，清掃淋巴結(jié)對(duì)于胰腺癌手術(shù)治療方案中的重要組成部分。在上述基礎(chǔ)上現(xiàn)已發(fā)展除保留幽門(mén)及擴(kuò)大切除范圍，2種自傳統(tǒng)胰及十二指腸聯(lián)合切除術(shù)發(fā)展而來(lái)的術(shù)式，有助于傳統(tǒng)方案對(duì)消化道改變較大，很多患者在術(shù)后并發(fā)胃癱、腹瀉/脹等諸多消化道障礙性疾病，導(dǎo)致其生活質(zhì)量大幅度下降，因此對(duì)術(shù)式進(jìn)行改進(jìn)，提出保留幽門(mén)術(shù)式，有助于保留一定的胃腸道功能，同時(shí)簡(jiǎn)化手術(shù)術(shù)式，便于操作，目前已成為歐美胰頭癌首選手術(shù)方案之一。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[1]，胰及十二指腸聯(lián)合切除術(shù)擴(kuò)大切除范圍后，多比較適用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，這可能與傳統(tǒng)根治手術(shù)方案中無(wú)法保證將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌性病灶完全切除，故擴(kuò)大切除范圍，將肝臟及十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃干凈，并將重要血管切除后重建血運(yùn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[8]，胰腺癌侵犯腹腔內(nèi)重要血管后，其中位生存期僅在8個(gè)月左右，而且重要血管切除同樣存在不小風(fēng)險(xiǎn)，而且同樣不可避免地出現(xiàn)胃癱及腹瀉等不良反應(yīng)，因此其治療效果在臨床上存在較大爭(zhēng)議。此外，胰腺癌手術(shù)切除術(shù)術(shù)式還包括胰體尾部及脾臟、全胰腺及部分胰腺切除術(shù)，前者適宜胰體尾癌，后者適宜胰腺腫瘤細(xì)胞全面侵襲，但無(wú)遠(yuǎn)處病灶者。雖然全胰腺切除術(shù)式確保瘤體完整切除，且將術(shù)后胰瘺發(fā)生率降至最低，但患者需長(zhǎng)期服用消化酶，定期注射胰島素，其生活質(zhì)量大幅度下降，而部分胰腺切除術(shù)式則適用于無(wú)法完整切除、僅能部分減瘤者，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不減少，因此臨床上使用率較低。該次研究中，所有患者均經(jīng)PD、PPPD及ERPD完成手術(shù)治療。

3.2 DC-CIK及化療

胰腺癌屬于惡性程度非常高的惡性消化道腫瘤，2年生存率不足20%，嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康，而隨著社會(huì)的不斷發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用于臨床，但醫(yī)學(xué)調(diào)查顯示，胰腺癌年新增患者數(shù)量逐年增加，我國(guó)現(xiàn)已成為胰腺癌發(fā)病的重災(zāi)區(qū)。胰腺癌患者早期臨床表現(xiàn)多不典型，多僅表現(xiàn)為上腹部不適，很容易被忽略，待確診時(shí)往往已經(jīng)發(fā)展至晚期，多錯(cuò)失最佳根治手術(shù)實(shí)施時(shí)間，而且根治手術(shù)成功切除率僅占兩成。因此術(shù)后和聯(lián)合化療，以期延長(zhǎng)患者生存期，獲得更好的治療效果，但患者免疫功能受到不同程度的抑制，致使機(jī)體免疫力不同程度下降，嚴(yán)重干擾其治療效果及生活質(zhì)量[7-8]，故目前將關(guān)注點(diǎn)集中于腫瘤生物免疫治療方面，比如DC-CIK細(xì)胞，其目的在于提高患者存活率，降低復(fù)發(fā)率及死亡率，延長(zhǎng)生存期，但無(wú)論如何，胰腺癌患者均需接受規(guī)范化治療，有助于保障治療效果[9]。該次研究中，對(duì)照組施行常規(guī)化療方案，觀察組施行DC-CIK聯(lián)合化療方案進(jìn)行治療；觀察組臨床總有效率21.74%稍高于對(duì)照組的10.26%（P>0.05）；觀察組臨床受益率76.09%顯著高于對(duì)照組的43.59%（P<0.05）；觀察組1年生存率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），觀察組平均生存期、無(wú)進(jìn)展生存期均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05）；證實(shí)觀察組治療方案可顯著提高治療效果，延長(zhǎng)患者存活率，有利于預(yù)后。張志強(qiáng)等人[10]研究發(fā)現(xiàn)，利用DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合化療用于晚期胰腺癌的治療，其1年生存率67.5%顯著高于僅施行常規(guī)化療、未用DC-CIK細(xì)胞治療對(duì)照組的42.5%，與該次研究結(jié)果相似。

目前，已有學(xué)者證實(shí)，在未成熟細(xì)胞狀態(tài)下，DC的遷移能力比較強(qiáng)，而一旦進(jìn)入成熟期后，則可激活T細(xì)胞，進(jìn)而開(kāi)展細(xì)胞免疫進(jìn)程。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CIK細(xì)胞質(zhì)中顆粒成分能夠腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞裂解作用，還可提高部分抗腫瘤細(xì)胞因子的作用。據(jù)醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CIK細(xì)胞可強(qiáng)化T細(xì)胞免疫功能。該次研究中，觀察組治療后CD3+、CD4+及CD3+CD56+均顯著高于對(duì)照組及治療前（P<0.05），但CD8+水平則顯著低于治療前及對(duì)照組（P<0.05）；證實(shí)DC-CIK聯(lián)合化療治療方案可顯著提高細(xì)胞免疫功能，強(qiáng)化T細(xì)胞亞群生物作用，還可減少化療對(duì)細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡作用，降低機(jī)體免疫力受到抑制程度，改善臨床表現(xiàn)。

綜上所述，DC-CIK聯(lián)合化療可有效加強(qiáng)晚期胰腺癌治療效果，延長(zhǎng)患者生存期，改善臨床表現(xiàn)，提高其生活質(zhì)量，增強(qiáng)其免疫力，值得進(jìn)一步在臨床應(yīng)用及推廣。

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（收稿日期：2018-05-04）