楊月明，楊紅玉，廖劍波，王丹

(1.遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心，遼寧 沈陽 110036；2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心,北京 100022)

我國的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》雖然明確規(guī)定了藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動收集和上報個例藥品不良反應(yīng)，但目前我國來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的個例藥品不良反應(yīng)報告數(shù)量偏低，這與“藥品不良反應(yīng)/事件”相關(guān)概念不明確；相關(guān)法規(guī)對藥品生產(chǎn)企業(yè)具體工作內(nèi)容規(guī)定的不夠細(xì)化，可執(zhí)行性差[1]；藥品生產(chǎn)企業(yè)主動上報意識不強(qiáng)等因素有關(guān)。本文針對我國藥品生產(chǎn)企業(yè)在個例藥品不良反應(yīng)信息收集和報告中存在的不足，借鑒國外已有的藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)報告和監(jiān)測指南，探討解決對策。

1 藥品生產(chǎn)企業(yè)個例藥品不良反應(yīng)收集現(xiàn)狀

藥品生產(chǎn)企業(yè)主體責(zé)任未得到充分的落實(shí)，不良反應(yīng)監(jiān)測能力不足是目前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的基本現(xiàn)狀，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2016年)”，全國共收到藥品不良反應(yīng)/事件報告143萬份，來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的報告僅占總體報告數(shù)的1.4%[2]，可見生產(chǎn)企業(yè)基本未主動收集監(jiān)測數(shù)據(jù)。

2 制約藥品生產(chǎn)企業(yè)收集個例藥品不良反應(yīng)的因素

2.1法規(guī)規(guī)定的報告范圍不明確我們目前使用的報告表為“藥品不良反應(yīng)/事件報告表”這意味著不僅要上報藥品不良反應(yīng)，還應(yīng)包括藥品不良事件，但目前《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》僅對“藥品不良反應(yīng)”的概念進(jìn)行了說明，而沒有“藥品不良事件”的定義，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)為只有判定為藥品不良反應(yīng)的才進(jìn)行報告，是導(dǎo)致漏報的原因之一。

人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(ICH)三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則(E2D)中不良事件(Adverse Event，AE)定義為：“An adverse event is any untoward medical occurrence in a patient administered a medicinal product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment”[3]，是指任何發(fā)生在患者或藥物臨床研究受試者中的不利事件。它并不一定與藥物治療有因果關(guān)系。從藥品不良事件的定義可以看出對于因果關(guān)系不確定的這部分報告也應(yīng)進(jìn)行上報，但目前我國很多本土制藥企業(yè)都將這部分報告排除在外，未進(jìn)行上報，而外資制藥企業(yè)除了嚴(yán)格意義上的藥品不良反應(yīng)，對于無法完全排除關(guān)聯(lián)性的可疑藥品不良事件也進(jìn)行上報。

2.2報告收集途徑不明確《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動收集藥品不良反應(yīng)，但并未制定相應(yīng)的指南或規(guī)范來指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)如何進(jìn)行收集，大部分國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)缺乏對報告的收集途徑的了解，導(dǎo)致報告渠道不暢[4]。而歐盟和美國都發(fā)布了相關(guān)的指南，如歐洲藥物管理局(EMA)的《藥物警戒管理規(guī)范(GVP)指南》對報告的收集、報告的確認(rèn)、報告的隨訪、數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量管理、特殊情況等內(nèi)容都有詳細(xì)的規(guī)定[5]；美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的《人用藥品和生物制品(含疫苗)企業(yè)上市后安全性報告指南》對報告什么、報告類別、特殊報告都進(jìn)行了說明[6],來指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行藥品不良反應(yīng)的收集和上報。

2.3生產(chǎn)企業(yè)上報意識不強(qiáng)、報告不主動通過對國內(nèi)部分生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行調(diào)研，結(jié)合文獻(xiàn)研究，發(fā)現(xiàn)除生產(chǎn)獨(dú)家品種和高風(fēng)險類藥品的企業(yè)，大部分本土制藥企業(yè)對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測認(rèn)知度較低[7]，還未擺脫“報告多即產(chǎn)品有問題”的意識，主觀上排斥藥品不良反應(yīng)的上報，擔(dān)心影響產(chǎn)品的銷售，而未認(rèn)識到對上報數(shù)據(jù)的分析和利用，有利于企業(yè)掌握產(chǎn)品的風(fēng)險，并及時采取有效的措施將風(fēng)險最小化。此外，雖然新的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》強(qiáng)化了生產(chǎn)企業(yè)在監(jiān)測工作中的作用，對生產(chǎn)企業(yè)開展監(jiān)測工作提出了更高的要求[8]，但本土制藥企業(yè)尚不能達(dá)到要求。相對而言，外資制藥企業(yè)內(nèi)部人員有良好的不良反應(yīng)報告意識，能夠認(rèn)識到開展上市后藥品安全監(jiān)管工作，首要任務(wù)是增加藥品不良反應(yīng)報告數(shù)量，只有病例數(shù)量達(dá)到一定程度，才有可能發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在的安全性問題[9]。

3 思考及啟示

3.1完善《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》相關(guān)內(nèi)容對比美國和歐盟的指南要求，都對不良事件進(jìn)行了說明，并要求企業(yè)上報，如FDA的《人用藥品和生物制品(含疫苗)企業(yè)上市后安全性報告指南》提到“不良事件是指與在人體使用人用藥品或生物制品相關(guān)的任何不良事件，不論申請人是否將其視為與產(chǎn)品相關(guān)[6]。”EMA的《藥物警戒管理規(guī)范(GVP)指南》中要求“按照ICH-E2A指南，不良反應(yīng)的定義表明在可疑藥品和不良事件之間至少有存在因果關(guān)系的合理可能性。相對于不良事件，不良反應(yīng)的特征在于藥品和所出現(xiàn)的反應(yīng)之間疑似存在因果關(guān)系。出于監(jiān)管報告的目的，如在ICH-E2D指南中詳細(xì)說明的一樣，對于自發(fā)報告的事件，即使因果關(guān)系不明確或未說明，也滿足不良反應(yīng)的定義。因此，由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員、患者或消費(fèi)者提交的所有自發(fā)報告，都被視為疑似不良反應(yīng)，因?yàn)樗麄儌鬟_(dá)了主要來源的懷疑，除非報告者特別指出，他們相信事件之間沒有關(guān)聯(lián)關(guān)系，或者相信可以排除因果關(guān)系[5]?！?/p>

綜上，可見國外的指南對于藥品不良事件進(jìn)行了界定和釋義，明確的納入了報告的范圍。在我國為了防止漏報，早期發(fā)現(xiàn)風(fēng)險、控制風(fēng)險，實(shí)際工作中對于不良事件是采取“可疑即報”的原則，即不清楚是否和藥品相關(guān)、不能排除和藥品相關(guān)就要報告，只是并未在《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中進(jìn)行明確規(guī)定，建議加入相關(guān)內(nèi)容。

3.2制定生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)報告和監(jiān)測指南性文件指南性文件是上市后監(jiān)測體系不可或缺的必要補(bǔ)充[10]。我國應(yīng)起草相關(guān)的指南和規(guī)范，指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)開展個例藥品不良反應(yīng)收集和報告工作。指南中應(yīng)明確個例藥品不良反應(yīng)收集途徑，如最常見的通過銷售人員拜訪醫(yī)生和患者收集，通過文獻(xiàn)研究，上市后研究(如IV期臨床試驗(yàn)、觀察性流行病學(xué)研究、藥品重點(diǎn)監(jiān)測、患者支持項(xiàng)目、市場調(diào)研、患者教育活動等)，熱線電話，利用企業(yè)網(wǎng)站、企業(yè)公眾微信賬號、微博、論壇、病例分享會等方式進(jìn)行收集，并對每種收集途徑進(jìn)行具體的規(guī)定和說明，如《藥物警戒管理規(guī)范(GVP)指南》的附錄2“關(guān)于科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)監(jiān)測的詳細(xì)指南”對何時開始和停止在科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中進(jìn)行檢索，在哪里檢索，查準(zhǔn)率和查全率，檢索詞術(shù)語的選擇都進(jìn)行了說明[5]。此外制定的指南還應(yīng)對個例報告的確認(rèn)過程，隨訪和調(diào)查方法、數(shù)據(jù)的管理和保存等《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中提出但并未進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行闡述，以促進(jìn)《辦法》相關(guān)要求科學(xué)、準(zhǔn)確、規(guī)范、有效的落實(shí)。

3.3強(qiáng)化生產(chǎn)企業(yè)主體責(zé)任意識隨著國家對生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的重視，結(jié)合采取的一系列措施，如要求生產(chǎn)企業(yè)撰寫PSUR報告，召開生產(chǎn)企業(yè)溝通會，對國家反饋數(shù)據(jù)的定期分析，開展的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測檢查工作等，可以看出，生產(chǎn)企業(yè)只有主動的開展監(jiān)測工作，全面的了解產(chǎn)品的風(fēng)險，牢固樹立藥品安全責(zé)任主體意識，積極探索和研究藥物警戒工作模式，利用主動收集、自愿報告及國家反饋的本企業(yè)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，深入挖掘潛在的藥品安全風(fēng)險和可能的藥品質(zhì)量風(fēng)險，按照《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》(局令第24號)及時主動地完善藥品說明書中的安全性信息，并對發(fā)現(xiàn)的問題采取有針對性的措施，才能減少和預(yù)防藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。