劉長(zhǎng)城，孫冠鐸，劉云力，李學(xué)東

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，哈爾濱 150081

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）常稱為腎癌，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，約占全部惡性腫瘤的3%[1]，占腎臟惡性腫瘤的85%以上[2]。近年來(lái)，腎細(xì)胞癌的發(fā)病率在全球范圍呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。腎細(xì)胞癌發(fā)病往往十分隱匿，約有30%以上的患者一經(jīng)診斷即已發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]，且腎細(xì)胞癌對(duì)放化療不夠敏感，根治性手術(shù)切除是長(zhǎng)期以來(lái)標(biāo)準(zhǔn)的治療黃金方案（金標(biāo)準(zhǔn)），但是存在較高的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率。轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的預(yù)后較差，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的5年生存率僅為9%左右[4]。近10年，隨著靶向藥物的應(yīng)用，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療進(jìn)入了靶向治療時(shí)代。本文對(duì)腎細(xì)胞癌的診療狀況及進(jìn)展作一綜述。

1 腎細(xì)胞癌的診斷

1.1 CT及PET-CT檢查

CT是腎細(xì)胞癌診斷中最重要的檢查項(xiàng)目，其準(zhǔn)確率可達(dá)99%，并且能夠很好地顯示與周圍組織的關(guān)系[5]。王雪松等[6]研究顯示，CT與術(shù)后病理對(duì)腎細(xì)胞癌分期診斷結(jié)果的一致性在80%以上，說明CT在腎細(xì)胞癌的分期上有著很高的診斷價(jià)值，在腎細(xì)胞癌分期的鑒別診斷上也具有極強(qiáng)的說服性。近些年的多層螺旋式CT可以更快更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)微小腎細(xì)胞癌，而且可以對(duì)腎細(xì)胞癌的病理組織學(xué)亞型進(jìn)行定性[7]。PET-CT技術(shù)在腎細(xì)胞癌診斷中的應(yīng)用越來(lái)越多，F(xiàn)uccio等[8]研究顯示，PETCT對(duì)腎細(xì)胞癌診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為90%、92%、91%、95%和85%。

1.2 磁共振檢查

磁共振檢查在組織、血管的顯像方面有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。在腎細(xì)胞癌的診斷過程中，為了更好地判斷腫瘤實(shí)質(zhì)與周圍組織及血管的浸潤(rùn)關(guān)系，常常需要行磁共振檢查。當(dāng)腎靜脈或下腔靜脈內(nèi)存有癌栓時(shí)，磁共振顯像中血管由流空的低信號(hào)變成了等信號(hào)，因此磁共振檢查在診斷腎靜脈與下腔靜脈有無(wú)瘤栓存在時(shí)的準(zhǔn)確率更高，在判斷癌栓方面具有優(yōu)勢(shì)[9]。

1.3 B超檢查

相較于CT及磁共振檢查，B超檢查的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)在于廉價(jià)，對(duì)腎細(xì)胞癌的初診及篩查有著重要意義。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，彩色多普勒血流顯像技術(shù)有助于小腎細(xì)胞癌的診斷與鑒別診斷[10-13]。目前，三維彩色血管能量成像是唯一一種無(wú)創(chuàng)傷、直觀、立體顯示多種腫瘤內(nèi)血流情況的方法，且利于腫瘤的定性診斷，但有關(guān)腎臟腫瘤方面的報(bào)道較少[11]。

1.4 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

影像學(xué)對(duì)于小體積腎細(xì)胞癌的診斷準(zhǔn)確性仍有提升空間。目前，臨床上迫切需要腎細(xì)胞癌的特異性腫瘤標(biāo)志物以提高早期腎細(xì)胞癌的診斷準(zhǔn)確性；同時(shí)，也需要特異性的血清學(xué)指標(biāo)來(lái)評(píng)估腎細(xì)胞癌的治療效果[14]。Huang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，核基質(zhì)蛋白可被視為是一種有希望的腎細(xì)胞癌腫瘤標(biāo)志物。另外有文獻(xiàn)報(bào)道，組織多肽特異性抗原、血清鐵蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、甲胎蛋白、CD147、survivin、COX-2等均可在一定程度上反映腎細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展變化[16-20]。但對(duì)腎細(xì)胞癌敏感度和特異度高的腫瘤標(biāo)志物還有待進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。

2 腎細(xì)胞癌的手術(shù)及物理治療情況

2.1 開放性腎癌手術(shù)

開放性腎癌根治術(shù)在很長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)被作為腎細(xì)胞癌手術(shù)的主要方式，目前仍具有不可撼動(dòng)的地位。近些年逐步成熟的各種微創(chuàng)手術(shù)，在治療分期早、相對(duì)容易切除的腎細(xì)胞癌方面大有取代開放性手術(shù)的趨勢(shì)[21]。但不得不承認(rèn)，開放性手術(shù)作為處理高難度腎細(xì)胞癌的最后防線，仍會(huì)長(zhǎng)期存在于醫(yī)療一線。

2.2 腹腔鏡腎癌手術(shù)

自1990年Clayman等[22]完成首例腹腔鏡腎癌根治術(shù)開始，腹腔鏡腎癌根治術(shù)（laparoscopic radi-cal nephrectomy，LRN）就被作為治療局限性腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。LRN相較于傳統(tǒng)開放性手術(shù)具有出血少、視野清晰、不擠壓腫瘤、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[21]。隨著腹腔鏡技術(shù)的普及，關(guān)于腹腔鏡手術(shù)與開放性手術(shù)對(duì)比研究的報(bào)道日益豐富。李茂章等[23]、杜洲舸等[24]回顧性分析顯示，腹腔鏡腎細(xì)胞癌手術(shù)在手術(shù)出血量、術(shù)后拔除引流管時(shí)間、術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間等方面均優(yōu)于開放性手術(shù)。對(duì)于直徑﹤4 cm的腫瘤，腹腔鏡腎部分切除術(shù)（laparoscopic partial nephrectomy，LPN）已被公認(rèn)為是最理想的手術(shù)方式；對(duì)于直徑﹥4 cm的腫瘤，同樣可以行LPN治療。Simmons等[25]對(duì)T1b～T3期直徑﹥4 cm的腎透明細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，其中75例患者行LRN，35例患者行LPN，結(jié)果顯示兩組患者的總死亡率、腫瘤特異性死亡率、腫瘤復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；但術(shù)后LPN組患者腎小球?yàn)V過率及慢性腎臟疾病的發(fā)生率均低于LRN組患者（P﹤0.05）。

目前，腹腔鏡手術(shù)面臨的主要問題是低年資醫(yī)師需要很長(zhǎng)的學(xué)習(xí)周期方能掌握手術(shù)技能，而如何制定出系統(tǒng)完備的培養(yǎng)方案是值得相關(guān)學(xué)者仔細(xì)思考的問題。王小海和徐東亮[26]在培養(yǎng)本科室低年資醫(yī)師腎臟腹腔鏡手術(shù)技巧的過程中總結(jié)了一些可供借鑒的方法。對(duì)初學(xué)者來(lái)說，LRN與開放性腎癌根治術(shù)交替學(xué)習(xí)的訓(xùn)練方法是一個(gè)不錯(cuò)的腎癌根治術(shù)訓(xùn)練策略。腹腔鏡技術(shù)訓(xùn)練及開放性手術(shù)經(jīng)驗(yàn)具有相互促進(jìn)的作用，能夠加深初學(xué)者對(duì)腎癌根治術(shù)手術(shù)方法及操作技巧的理解，縮短學(xué)習(xí)時(shí)間，提高訓(xùn)練效果，并且通過模擬器訓(xùn)練腹腔鏡基本技巧、進(jìn)行動(dòng)物模型操作等方法對(duì)初學(xué)者有益。

2.3 達(dá)芬奇機(jī)器人在腎細(xì)胞癌手術(shù)中的應(yīng)用

近年來(lái)，達(dá)芬奇機(jī)器人越來(lái)越多地被應(yīng)用于臨床。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在機(jī)器人輔助下可以應(yīng)對(duì)更加復(fù)雜的腎部分切除手術(shù)，并且能夠保留更多腎實(shí)質(zhì)，取得更好的預(yù)后[27-28]。曹鵬等[29]、王林輝等[30]回顧性研究認(rèn)為，達(dá)芬奇機(jī)器人可以應(yīng)用于幾乎全部泌尿外科腔鏡手術(shù)中，在泌尿系修復(fù)重建、泌尿系巨大占位和盆腔內(nèi)占位等手術(shù)中優(yōu)勢(shì)尤為明顯。由于機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)和手術(shù)費(fèi)用較昂貴，在國(guó)內(nèi)遠(yuǎn)未普及，但機(jī)器人手術(shù)將是未來(lái)外科領(lǐng)域一項(xiàng)值得期待的亮點(diǎn)。機(jī)器人輔助的腎細(xì)胞癌手術(shù)對(duì)于能夠熟練操作腹腔鏡手術(shù)的醫(yī)師并不困難，學(xué)習(xí)曲線很短[31]。因此一旦條件允許，機(jī)器人輔助腎細(xì)胞癌手術(shù)的普及并不困難。

2.4 經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用

經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)（natural orifice transluminalendoscopic surgery，NOTES）的出現(xiàn)是為了追求更小的手術(shù)創(chuàng)傷以及更好的美容效果。NOTES在泌尿外科的應(yīng)用較多，經(jīng)尿道的膀胱腫物電切術(shù)、前列腺電切術(shù)以及各種輸尿管鏡手術(shù)等均為應(yīng)用廣泛的NOTES術(shù)式。鄒曉峰等[32]在臨床實(shí)踐中認(rèn)為，經(jīng)陰道NOTES輔助腹腔鏡下腎切除是安全可行的，可以達(dá)到良好的預(yù)期效果，較普通腹腔鏡和單孔腹腔鏡的手術(shù)創(chuàng)傷更小。但NOTES腎切除手術(shù)面臨的挑戰(zhàn)也不小，因?yàn)槠漕嵏矀鹘y(tǒng)理念，從自然腔道進(jìn)入腹腔，不可能保證手術(shù)的無(wú)菌，且由于視角、視野、入路等因素使手術(shù)操作更加困難。張國(guó)璽等[33]回顧性分析178例經(jīng)陰道NOTES腎切除術(shù)患者的臨床資料，術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥占22.5%，嚴(yán)重并發(fā)癥占7.3%。因此，如何確保穿刺入路的安全、預(yù)防腹腔內(nèi)感染、準(zhǔn)確進(jìn)行術(shù)中的空間定位及并發(fā)癥的處理等問題仍需要在進(jìn)一步推廣NOTES前解決。

2.5 腎細(xì)胞癌介入栓塞治療

介入栓塞常應(yīng)用于中晚期腎細(xì)胞癌的術(shù)前栓塞和失去手術(shù)機(jī)會(huì)或不愿進(jìn)行手術(shù)者的姑息治療。許公普和仝用[34]對(duì)晚期腎細(xì)胞癌患者予以介入栓塞腎動(dòng)脈并輔以化療，術(shù)后80%的患者腫瘤縮小，其中有50%的患者腫瘤縮小50%以上。石德強(qiáng)等[35]對(duì)中晚期腎細(xì)胞癌患者行術(shù)前腎動(dòng)脈栓塞，術(shù)中見腎動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失，腎靜脈萎縮，提高了手術(shù)切除率。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于中晚期腎細(xì)胞癌，由于側(cè)支循環(huán)的形成導(dǎo)致單純栓塞腎動(dòng)脈不能完全使腫瘤缺血壞死，而腎動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合栓塞可有效解決這一問題[36]。以上研究結(jié)果證明，中晚期腎細(xì)胞癌的姑息性介入治療對(duì)減輕臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期具有非常重要的臨床意義。

2.6 熱療

熱療是通過物理方法加熱使腫瘤組織的溫度達(dá)到40～44℃，引起腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受阻甚至死亡的一種治療方法[37]。Wu等[38]采用高強(qiáng)度聚焦超聲方法對(duì)13例腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療，其中10例患者行部分腫瘤切除術(shù)，3例患者行全腫瘤切除術(shù)。高強(qiáng)度聚焦超聲治療后，87.5%的患者血尿消失，90%的患者脅腹部疼痛消失。術(shù)后影像顯示靶區(qū)腫瘤血供停止，瘤塊發(fā)生皺縮。對(duì)患者隨訪18.5個(gè)月，7例患者死亡（平均生存14.1個(gè)月），這表明高強(qiáng)度聚焦超聲對(duì)進(jìn)展期腎細(xì)胞癌是安全、可行的。此外，熱療還包括紅外線輻射式全身熱療、體外循環(huán)全身熱療等方法[39]。

2.7 射頻消融

射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）技術(shù)是指在影像學(xué)引導(dǎo)下，通過針樣電極將高頻電流釋放于腫瘤組織周圍，引起離子震蕩，導(dǎo)致分子摩擦產(chǎn)生熱量。溫度升高，組織干燥脫水，細(xì)胞蛋白質(zhì)變性，脂肪溶解，細(xì)胞膜遭到破壞，引起細(xì)胞死亡，發(fā)生凝固性壞死，最終達(dá)到滅活腫瘤組織目的。RFA主要應(yīng)用于不能耐受手術(shù)以及拒絕手術(shù)的腎細(xì)胞癌患者，如高齡、孤立腎、伴有其他嚴(yán)重疾?。ㄈ绻跔顒?dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病等）、腎功能不全以及患有某些遺傳性疾?。ㄈ鐅on Hippel-Lindau綜合征、遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌）等的患者。Rivero等[40]回顧性分析3900例腎細(xì)胞癌患者的病歷資料發(fā)現(xiàn)，與手術(shù)切除相比，RFA術(shù)后患者的腎小球?yàn)V過率降低更少（P﹤0.05），兩組患者的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），但RFA術(shù)后患者的全因死亡率和腫瘤特異性死亡率均較手術(shù)切除術(shù)后患者高（P﹤0.05）。

3 腎細(xì)胞癌的藥物治療情況

3.1 生物免疫治療藥物

1995年白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）治療腎細(xì)胞癌的臨床研究開啟了腎細(xì)胞癌免疫治療時(shí)代[41]。目前臨床應(yīng)用仍以干擾素（interferon，IFN）和IL為主，常規(guī)方案為IFN-α、IL-2單獨(dú)或聯(lián)合使用[42]。Eto等[43]通過對(duì)203例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行IFN-α的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，其緩解率為13.8%，完全緩解率為4.4%。然而，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，IFN-α對(duì)于患者的無(wú)病生存率和總體生存率方面并沒有顯著提高[44]。IL-2是一種抑制腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞因子，能夠增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能及限制腫瘤逃逸[45]。文獻(xiàn)報(bào)道，IL-2的總有效率在14%～20%，但不良反應(yīng)巨大[46-48]。如何減輕不良反應(yīng)是IL-2繼續(xù)應(yīng)用過程中必須面對(duì)和解決的問題。隨著腫瘤疫苗熱度的不斷攀升，治療性的疫苗也進(jìn)入了臨床研究中，有研究顯示，經(jīng)疫苗治療組和空白對(duì)照組患者的5年無(wú)疾病進(jìn)展生存率分別為77.4%和67.8%[49]。但目前還缺乏腫瘤細(xì)胞疫苗單獨(dú)治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的研究。以上研究結(jié)果表明，對(duì)于腎細(xì)胞癌，免疫治療并沒有取得可靠的、肯定的療效。

3.2 靶向治療藥物

腎細(xì)胞癌對(duì)放化療極度不敏感已是公認(rèn)的事實(shí)，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌患者存在細(xì)胞免疫和體液免疫的異常，靶向藥物的研發(fā)和應(yīng)用為腎細(xì)胞癌患者帶來(lái)了福音。既往研究表明，程序性死亡受體（PD-1）與程序性死亡受體配體（PD-L1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）等均與細(xì)胞免疫和體液免疫密切相關(guān)。阻斷PD-1/PD-L1、VEGF/VEGFR、mTOR信號(hào)通路均可以逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫抑制，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)。目前，臨床常用的治療晚期腎細(xì)胞癌的靶向治療藥物有抗VEGF/VEGFR類藥物（如索拉非尼、阿西替尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗、帕唑帕尼）與MTOR信號(hào)通路阻斷藥（如替西羅莫司、依維莫司）等[50]。Ross和Jones[51]的最新研究表明，抗PD-1/PD-L1類藥物Nivolumab等已經(jīng)初步投入臨床應(yīng)用，但效果尚不明確。由于不同藥物的治療靶點(diǎn)不同，聯(lián)合用藥及序貫療法理論上會(huì)提高抗腫瘤效果[52]，但目前尚無(wú)成熟的聯(lián)合治療方案[53]，并且藥物相關(guān)不良反應(yīng)、患者生活質(zhì)量及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)均需考慮。個(gè)體化序貫或聯(lián)合應(yīng)用各種不同作用機(jī)制的靶向藥物，以便使晚期腎細(xì)胞癌患者更多受益將是未來(lái)研究的重點(diǎn)方向。

3.3 中醫(yī)中藥

中醫(yī)中藥對(duì)腎細(xì)胞癌的治療有其獨(dú)到的見解，司富春和閆恒[54]總結(jié)前人文獻(xiàn)認(rèn)為從證型的病機(jī)要素來(lái)看，腎細(xì)胞癌的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)。腎氣不足，水濕不化，濕毒內(nèi)生，或外受濕熱邪毒，入里蓄毒，內(nèi)外合邪結(jié)于水道所致。腎虛失攝而溺血尿，腰為腎府，腎虛則腰背痛，濕熱結(jié)毒，日久氣滯血瘀而形成腫物包塊。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)中藥在改善腎細(xì)胞癌患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量，減輕化療藥物引起的不良反應(yīng)方面有著巨大作用[55-57]。中醫(yī)中藥作為中國(guó)之瑰寶，是一門純實(shí)踐性學(xué)問，相信其在腎細(xì)胞癌治療中的作用將日益增強(qiáng)。

4 小結(jié)與展望

腎細(xì)胞癌作為泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，如何延緩、阻斷、逆轉(zhuǎn)其發(fā)展進(jìn)程是值得泌尿外科醫(yī)師深思的問題。科技的進(jìn)步、診療水平的提高并沒有降低腎細(xì)胞癌的發(fā)病率，因此及早發(fā)現(xiàn)、綜合治療是目前唯一能做的。現(xiàn)如今更加微創(chuàng)的手術(shù)技術(shù)，比較公認(rèn)的藥物治療體系已經(jīng)成型，降低藥物不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期是一段時(shí)期內(nèi)的不變追求，但筆者認(rèn)為不能滿足于此，如何從無(wú)奈防守轉(zhuǎn)為戰(zhàn)略進(jìn)攻將是腎細(xì)胞癌乃至整個(gè)腫瘤治療體系的目標(biāo)，并且這一目標(biāo)有望實(shí)現(xiàn)。分子生物學(xué)、基因工程學(xué)伴著精準(zhǔn)醫(yī)療設(shè)想帶著學(xué)者們步入了人體微觀世界，在這里一切皆有可能。

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