高凱樂(lè)，張鳳翔

（1.包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院影像科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000）

3 000多年前的北美洲古代人類(lèi)骨骼已提示有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的存在。據(jù)統(tǒng)計(jì)［1］，RA發(fā)病年齡多在20～45歲，女性是男性的2～4倍。病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究［2］證實(shí)主要與遺傳因素、感染因素及性激素等相關(guān)。RA的臨床發(fā)病隱匿，常對(duì)稱(chēng)性侵犯周?chē)P(guān)節(jié)，以手（足）小關(guān)節(jié)為主，表現(xiàn)為小關(guān)節(jié)梭形腫脹、疼痛，關(guān)節(jié)外表現(xiàn)常累及呼吸、循環(huán)等多個(gè)系統(tǒng)［3］。由于炎癥反復(fù)發(fā)作或治療期間不間斷停藥，導(dǎo)致病程反復(fù)，因此臨床多用疾病活動(dòng)性評(píng)分（disease activity score，DAS）、疾病活動(dòng)指數(shù)、美國(guó)健康評(píng)估問(wèn)卷等方法評(píng)估RA的活動(dòng)性，但醫(yī)師及患者的主觀性較大［4］。

影像學(xué)檢查作為重要的臨床輔助手段，對(duì)臨床實(shí)施正確治療措施有著不可替代的作用。X線(xiàn)及CT檢查作為傳統(tǒng)的檢查方法，主要顯示骨質(zhì)破壞情況，但因軟組織分辨力較低，僅能確診中晚期RA；超聲對(duì)軟組織的穿透性較好，但對(duì)骨質(zhì)顯示較差。MRI應(yīng)用于肌骨系統(tǒng)中不僅可提高軟組織分辨力，還能夠清晰顯示骨髓水腫，這一征象對(duì)RA的早期檢出有一定優(yōu)勢(shì)。如Teruel等［5］對(duì)RA患者腕關(guān)節(jié)骨髓水腫區(qū)的骨質(zhì)灌注參數(shù)進(jìn)行多模態(tài)MRI+HRCT研究顯示，在骨髓水腫區(qū)和滑膜區(qū)域觀察到顯著升高的測(cè)量值（P＜0.05），水腫區(qū)域顯著增加的數(shù)值表明骨的重建和炎癥的活動(dòng)性。說(shuō)明MRI和HRCT相結(jié)合的多模態(tài)方法可評(píng)價(jià)骨髓水腫和骨侵蝕，是判斷RA活動(dòng)性的新型成像手段。

1 DCE-MRI對(duì)RA的量化評(píng)估方法

MRI動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)掃描（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）指獲取靜脈內(nèi)快速注射含釓（Gd）對(duì)比劑之前、期間和之后圖像的快速M(fèi)RI序列，是一種新興的用來(lái)評(píng)估腫瘤血管生成的成像方法［6］。RA組織學(xué)表現(xiàn)為滑膜細(xì)胞肥大增生，滑膜下結(jié)締組織淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，大量新生血管形成；DCE-MRI用于RA的敏感性在于檢測(cè)新生血管及增生滑膜，提供一種非侵入性觀察滑膜病理改變的方法。

1.1 半定量研究 半定量研究是DCE-MRI的一種量化評(píng)估方法，是指在獲得動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描圖像后通過(guò)后處理，在選定層面組織或器官的ROI獲得其動(dòng)態(tài)過(guò)程的信號(hào)變化，并得出TIC，TIC反映的是對(duì)比劑在該組織或器官中濃度的動(dòng)態(tài)變化，用于評(píng)估病灶局部的生理和病理改變。常用的半定量參數(shù)包括：強(qiáng)化開(kāi)始時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）、最大信號(hào)強(qiáng)度（maximum signal intensity，MSI）、最大斜率（maximum slope，Slopemax）、TIC曲線(xiàn)下面積（area under concentration-time curve，AUC）等，描述的是每個(gè)體素或ROI TIC的形狀和構(gòu)成。半定量參數(shù)易于測(cè)量，同時(shí)可提供質(zhì)量和對(duì)比度良好的偽彩圖。孫雁等［7］運(yùn)用該方法對(duì)RA患者手及腕關(guān)節(jié)檢查，對(duì)TIC、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及28個(gè)關(guān)節(jié)DAS（DAS28）評(píng)分進(jìn)行分析，結(jié)果顯示RA活動(dòng)組滑膜TIC呈速升平臺(tái)型或速升緩升型，緩解組呈緩升平臺(tái)型，且RA活動(dòng)組滑膜早期強(qiáng)化率、相對(duì)強(qiáng)化率分別與DAS28評(píng)分呈正相關(guān)。說(shuō)明DCE-MRI半定量參數(shù)可用于RA研究，這與Kobayashi等［8］認(rèn)為T(mén)IC形狀及構(gòu)成分析是一種客觀評(píng)估RA方法的研究結(jié)果一致。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)模型化的定量研究 定量研究是DCE-MRI另一種量化評(píng)估方式，關(guān)鍵在于選擇與之匹配的藥代動(dòng)力學(xué)模型。第一代DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)模型由Tofts等［9］于20世紀(jì)90年代提出，多稱(chēng)之為T(mén)ofts模型。這一經(jīng)典的模型重點(diǎn)闡明對(duì)比劑在人體內(nèi)主要分布在細(xì)胞外-血管外間隙（EES）及血漿或血管內(nèi)的觀點(diǎn)。隨后，人們又根據(jù)不同的條件提出了多種藥代動(dòng)力學(xué)模型，如Tofts擴(kuò)展模型（extended tofts model，ETM）、LM模 型（levenberg-marquardt）、BM模型（bayesian method）等［10］。藥代動(dòng)力學(xué)模型的優(yōu)點(diǎn)是定量參數(shù)可進(jìn)行定量、精準(zhǔn)地評(píng)估，可重復(fù)性程度高，便于標(biāo)準(zhǔn)化。目前最常用的仍是Tofts模型，其定量參數(shù)主要包括：血漿與EES間的容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、血漿與EES間的速率常數(shù)（Kep）、血管外-細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（Ve）、血漿內(nèi)對(duì)比劑的容積（Vp）等［11］。關(guān)于評(píng)估RA的模型選擇，Ledsam等［12］對(duì)比了RA患者ROI的3參數(shù)Tofts模型（modified tofts model，MT）和4參數(shù)雙室交換模型（two-compartment exchange model，2CXM）的滑膜增強(qiáng)情況，結(jié)果顯示2個(gè)模型都很好地?cái)M合了數(shù)據(jù)且效果相似，但相對(duì)于平均值的偏差，MT顯著低于2CXM，2CXM測(cè)定的定量參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的優(yōu)勢(shì)。所以，評(píng)估RA滑膜，標(biāo)準(zhǔn)MT模型是最優(yōu)建模選擇。曾偉科等［13］應(yīng)用該模型對(duì)經(jīng)臨床病理確診的RA患者行雙手腕關(guān)節(jié)DCE-MRI檢查，將滑膜病理Krenn評(píng)分、臨床DAS28評(píng)分及血清學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步探討發(fā)現(xiàn)：RA患者腕關(guān)節(jié)滑膜病變Ktrans值為（1.27±0.59）mL/min，Krenn評(píng)分為（3.38±1.53）分，DAS28評(píng)分為（4.80±0.94）分；Ktrans與Krenn評(píng)分、DAS28評(píng)分均呈正相關(guān)（r=0.698，P＜0.01；r=0.510，P＜0.05）；Kep、Ve、Vp及TTP、AUC、Slopemax與Krenn評(píng)分、DAS28評(píng)分及血清學(xué)檢查各指標(biāo)之間無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）；滑膜炎癥重度組Ktrans值明顯高于輕度組（t=4.05，P＜0.01）；該研究用金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)了Ktrans值可用于反映RA患者臨床及滑膜病變的進(jìn)展程度。

2 DCE-MRI在RA早期診斷及療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

RA是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病，特征性病理改變?yōu)檠荇璧男纬?，依?jù)RA滑膜炎活動(dòng)性程度或血管化程度可分為炎性血管翳（血管化血管翳）、纖維性血管翳和混合性血管翳。血管翳的MRI信號(hào)及強(qiáng)化程度與其內(nèi)部血管化程度密切相關(guān)，Wojciechowski等［14］通過(guò)DCEMRI和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)結(jié)果測(cè)量組（EULAR-OMERACT）評(píng)分評(píng)估RA患者手腕滑膜炎，結(jié)果顯示MRI評(píng)分與DCE-MRI圖像中強(qiáng)化區(qū)域的像素?cái)?shù)量呈顯著相關(guān)性。說(shuō)明DCE-MRI可通過(guò)增生的血管情況對(duì)滑膜病變進(jìn)行量化評(píng)估。

2.1 早期RA中DCE-MRI的應(yīng)用 早期診斷、治療是影響RA預(yù)后的關(guān)鍵，多數(shù)研究將病程在12個(gè)月之內(nèi)定義為早期RA。張慧博等［15］根據(jù)病程（12個(gè)月內(nèi)）將病例分為早期組及確診組，并采用國(guó)際類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎MRI評(píng)分系統(tǒng)（outcome measures in rheumatoid arthritis clinical trials-rheumatoid arthritis MRI score，OMERACT-RAMRIS）評(píng)分系統(tǒng)比較分析2組結(jié)果，發(fā)現(xiàn)骨髓水腫和骨侵蝕的MRI征象對(duì)早期RA具有重要診斷價(jià)值。另Müller-Lutz等［16］發(fā)現(xiàn)盡管小關(guān)節(jié)內(nèi)空間有限，但DCE-MRI的半定量和定量分析依舊適用于顯示軟骨損傷與活動(dòng)性滑膜炎癥。因此，DCE-MRI對(duì)早期RA的發(fā)現(xiàn)，有著不可替代的優(yōu)勢(shì)。

臨床中初診的骨關(guān)節(jié)炎多為未分化性關(guān)節(jié)炎（uniformed arthritis，UA），僅部分患者轉(zhuǎn)化為RA，在預(yù)測(cè)病程的轉(zhuǎn)換中，Lei等［17］隨訪(fǎng)81例UA患者1年后，將確診RA組與非RA組患者的TIC各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比表明MSI、Slopemax、AUC對(duì)預(yù)測(cè)UA向RA轉(zhuǎn)歸具有較高的臨床價(jià)值，靈敏度為94.6%，特異度為88.6%，因此DCE-MRI半定量參數(shù)對(duì)臨床早期診斷、早期治療RA具有重要指導(dǎo)意義。在部分早期RA患者中，血清學(xué)及X線(xiàn)檢查均為陰性，需與早期骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）患者進(jìn)行鑒別診斷，王宇等［18］研究發(fā)現(xiàn)，RA患者比OA患者的滑膜強(qiáng)化率更高，速度更快，滑膜增厚程度更大，說(shuō)明DCE-MRI通過(guò)滑膜強(qiáng)化率和滑膜厚度等量化指標(biāo)可在早期階段鑒別RA和OA。DCE-MRI對(duì)區(qū)分治療引起的量化參數(shù)變化及測(cè)量參數(shù)的固有變異性至關(guān)重要，目前尚未建立健康受試者關(guān)節(jié)信號(hào)基準(zhǔn)，因此Rastogi等［19］對(duì)健康志愿者分別在試驗(yàn)開(kāi)始、第12、24和52周對(duì)手腕行DCE-MRI成像，并用MRI評(píng)分和量化參數(shù)圖的方法分析DCE-MRI。與基線(xiàn)處相比，最大增強(qiáng)和初始增強(qiáng)為1.2±0.07和0.001±0.000 8，且1年中的變化不超過(guò)0.04。全年參數(shù)（基線(xiàn)，第12、24、52周）的變化如下：最大增強(qiáng)均值為1.26±0.07、1.25±0.06、1.27±0.11、1.29±0.08，初始增強(qiáng)率均值為0.001±0.000 8、0.001±0.000 5、0.002±0.001、0.002±0.001。這些值從基線(xiàn)開(kāi)始的最大變異為：最大增強(qiáng)均值第52周為0.04±0.02，初始增強(qiáng)率均值第52周為0.000 6±0.000 9），獲得的量化參數(shù)與MRI滑膜炎評(píng)分具有顯著相關(guān)性。說(shuō)明增強(qiáng)掃描時(shí)健康人的滑膜也會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)化，但用定量DCE-MRI方法獲得的參數(shù)測(cè)量值的變異低且穩(wěn)定，表明其適合應(yīng)用于炎性關(guān)節(jié)病的縱向研究。同時(shí)該結(jié)果還提供了使用MRI評(píng)分和DCE-MRI參數(shù)評(píng)估RA患者的臨床緩解目標(biāo)值的參考范圍，說(shuō)明DCE-MRI具有定量測(cè)量早期RA中炎癥活動(dòng)的巨大潛力。

2.2 RA治療評(píng)價(jià)中DCE-MRI的應(yīng)用 起初動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Chang等［20］在小鼠中誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎，在關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的不同階段和甲氨蝶呤治療后3周獲得小鼠的掃描圖像，發(fā)現(xiàn)通過(guò)DCE-MRI掃描可檢測(cè)滑膜關(guān)節(jié)中的炎性變化并區(qū)分疾病的活躍期和穩(wěn)定期；說(shuō)明DCE-MRI定量參數(shù)可作為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和治療效果的指標(biāo)。臨床試驗(yàn)中，對(duì)比正常人及改良抗風(fēng)濕藥治療前后的RA患者，Axelsen等［21］研究發(fā)現(xiàn)滑膜體積的DCE-MRI量化參數(shù)可區(qū)分早期RA患者和健康人，增強(qiáng)體素?cái)?shù)目及相對(duì)強(qiáng)化率的降低顯示出對(duì)治療期間變化的敏感性。該結(jié)果與Beals等［22-23］研究認(rèn)為在抗風(fēng)濕藥物規(guī)范治療下，DCE-MRI能有效評(píng)估RA炎癥活動(dòng)性和關(guān)節(jié)的損傷進(jìn)展一致。與使用藥物治療與安慰劑相比，John等［24-25］研究發(fā)現(xiàn)藥物治療可減少滑膜炎，藥物治療組腕部Ktrans值較開(kāi)始大幅下降（P＜0.001）。

盡管臨床癥狀已緩解，但RA中的滑膜炎癥和關(guān)節(jié)破壞可能仍會(huì)進(jìn)展，正確判斷RA活動(dòng)性對(duì)優(yōu)化治療結(jié)果非常重要。Cimmino等［26］應(yīng)用肢體專(zhuān)用MRI線(xiàn)圈隨訪(fǎng)RA患者使用利妥昔單抗治療過(guò)程中滑膜的變化情況。在開(kāi)始、第4、24周后進(jìn)行優(yōu)勢(shì)手的DCE-MRI掃描，并使用OMERACT-RAMRIS評(píng)分和DCE-MRI技術(shù)計(jì)算腕部滑膜早期強(qiáng)化率和相對(duì)強(qiáng)化率，發(fā)現(xiàn)在研究期間DAS評(píng)分顯著降低（P=0.005），與手腕滑膜炎的DCE-MRI評(píng)估結(jié)果相一致，而RAMRIS評(píng)分在研究中無(wú)變化，證實(shí)了利妥昔單抗良好的臨床療效及DCE-MRI量化參數(shù)較MRI評(píng)分更加敏感。雖然DCE-MRI越來(lái)越多地用于檢測(cè)RA中的滑膜炎癥，但MRI研究結(jié)果從未直接與滑膜組織中的組織學(xué)改變相比較。因此，Vordenbaumen等［27］在RA患者中，先進(jìn)行手的DCE-MRI掃描，后在成像手的第二掌指關(guān)節(jié)進(jìn)行關(guān)節(jié)鏡引導(dǎo)的滑膜活組織檢查。在第二掌指關(guān)節(jié)中評(píng)估最大增強(qiáng)程度，早期增強(qiáng)速率和最大增強(qiáng)速率，同時(shí)對(duì)滑膜活組織檢查進(jìn)行染色以確定滑膜炎評(píng)分。結(jié)果顯示第二掌指關(guān)節(jié)的最大增強(qiáng)程度與滑膜炎評(píng)分（r=0.743，P=0.02）、肥大的細(xì)胞數(shù)（r=0.789，P=0.01）和細(xì)胞密度（r=0.842，P=0.004）顯著相關(guān)。從而得出結(jié)論，DCEMRI評(píng)價(jià)RA關(guān)節(jié)滑膜組織的量化參數(shù)可反映滑膜組織學(xué)改變，是一種無(wú)創(chuàng)評(píng)估RA組織學(xué)改變的檢查方式。

綜上所述，RA作為一種特殊的炎性病變，具有類(lèi)腫瘤性疾病的生物學(xué)生長(zhǎng)行特性，DCE-MRI定量與半定量分析可提供關(guān)于血管生成方面的信息用于RA活動(dòng)度的評(píng)估具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但也存在一些局限性，如半定量分析的結(jié)果受不同的采集方法和受檢個(gè)體的影響，使得患者間和不同研究間的結(jié)果難以直接比較；數(shù)據(jù)后處理過(guò)程中選取動(dòng)脈函數(shù)的方法存在較大的不一致性，可能使數(shù)據(jù)產(chǎn)生偏差。在腫瘤性病變的探索研究中，多模態(tài)結(jié)合評(píng)估已成為當(dāng)下研究熱點(diǎn)，而多模態(tài)用于RA活動(dòng)性評(píng)估有待進(jìn)一步研究證實(shí)。