炎癥性腸病合并胰腺病變的研究進(jìn)展

賈文秀 李輝 張曉嵐

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，石家莊 050035

【提要】 炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是一組病因尚不明確的腸道疾病，其病變不僅累及腸道，還可出現(xiàn)腸外表現(xiàn)。與普通人群相比，IBD的胰腺疾病發(fā)病率升高，可并發(fā)急性胰腺炎、慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、胰腺外分泌功能不全以及實(shí)驗(yàn)室胰酶異常等，早期識(shí)別及治療有利于IBD的診治并提高患者的生活質(zhì)量。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括克羅恩病(Crohn′s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)，是一組慢性非特異性腸道炎性疾病。目前認(rèn)為腸黏膜免疫異常、持續(xù)腸道感染、遺傳和環(huán)境等因素共同參與IBD的發(fā)生和發(fā)展，其病變不僅局限于腸道，同時(shí)可累及全身多個(gè)臟器，為診斷及治療帶來困難。IBD腸外表現(xiàn)的發(fā)生率為6%～47%[1]，2015年歐洲循證共識(shí)更是指出其發(fā)病率近乎50%[2]，其中，CD患者比UC患者更易出現(xiàn)腸外表現(xiàn)。針對(duì)國(guó)人的一項(xiàng)調(diào)查顯示IBD患者腸外表現(xiàn)最常見的是關(guān)節(jié)炎(9.3%)、黏膜皮膚病變(7.9%)及眼部疾病(2.0%)[3]。胰腺疾病和異常在IBD患者中主要包括急性胰腺炎(AP)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)、慢性胰腺炎(CP)以及無癥狀的影像學(xué)異常和無癥狀的胰酶升高，為患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

一、IBD與胰腺疾病的相關(guān)性

IBD有發(fā)展為胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，胰腺炎可以是IBD的腸外表現(xiàn)，也可以與自身免疫性相關(guān)或由藥物誘導(dǎo)。最初報(bào)道IBD與胰腺之間的關(guān)聯(lián)可追溯到1950年，Ball等[4]發(fā)表了一項(xiàng)對(duì)86例UC患者的尸檢研究結(jié)果，其中胰腺大體病變占14%，組織學(xué)病變占53%；同樣對(duì)39例CD患者進(jìn)行的尸檢研究顯示，38%患者出現(xiàn)胰腺纖維化[5]。丹麥一項(xiàng)為期16年的全國(guó)性隨訪研究顯示，CD和UC患者的AP風(fēng)險(xiǎn)均升高，發(fā)病率分別為4.3%和2.1%[6]。臺(tái)灣的一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究中，IBD患者的AP總發(fā)病率較一般人群高3.56倍[7]。2015年歐洲循證共識(shí)指出AP的發(fā)病率在CD患者中較普通人群提高了4倍，在UC患者中提高了1.5～2.0倍。此外在7%的IBD患者中發(fā)現(xiàn)無癥狀的脂肪酶升高[2]。故IBD患者胰腺疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，正確識(shí)別不同胰腺疾病，對(duì)診斷治療至關(guān)重要。

1．IBD與AP：AP是最常見的IBD相關(guān)胰腺疾病，成人UC患者的發(fā)病率為1.2%，CD患者為3.1%，分別為一般人群的2.1和4.3倍[8]，同樣，IBD是兒童AP最重要的原因之一[9]。IBD并發(fā)AP的臨床表現(xiàn)和病程與普通人群一致。膽結(jié)石和藥物是IBD中AP最常見的原因[10]。CD患者膽結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于UC患者，故其膽源性胰腺炎發(fā)生概率較高。文獻(xiàn)報(bào)道，普通人群中膽石癥的發(fā)生率為10%，而CD患者膽石癥的發(fā)生率為13%～34%[11]。CD的許多獨(dú)立參數(shù)與膽石癥發(fā)展有關(guān)，包括回結(jié)腸CD、病程>15年、回腸切除范圍>30 cm、住院時(shí)間長(zhǎng)、住院次數(shù)>3次、多次全胃腸外營(yíng)養(yǎng)治療、手術(shù)和臨床復(fù)發(fā)頻率>3次等。膽結(jié)石主要由回腸中膽汁鹽吸收不良引起，干擾腸肝循環(huán)，導(dǎo)致膽汁膽紅素水平升高和膽石癥發(fā)生。此外，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期禁食使膽囊排空減少，導(dǎo)致膽結(jié)石和膽汁淤泥的形成。同樣，十二指腸部位CD可能由于壺腹部炎癥或十二指腸反流導(dǎo)致胰管內(nèi)壓力增高而致胰腺炎。十二指腸瘺引起的胰腺炎是CD極為罕見的并發(fā)癥[12]。此外，原發(fā)性硬化性膽管炎由于膽總管和胰管的遠(yuǎn)端部分狹窄，可能導(dǎo)致膽汁和泥沙進(jìn)入胰管，從而誘發(fā)胰腺炎。ERCP、氣囊小腸鏡檢查、高鈣血癥和高三酰甘油血癥、飲酒等也可誘發(fā)胰腺炎的發(fā)生[13]。

明確AP發(fā)病原因后，可繼續(xù)IBD治療，但需嚴(yán)密觀察臨床癥狀。診斷明確的AP，可采用常規(guī)治療方法，若演變?yōu)橹匕Y，則需進(jìn)行治療方案調(diào)整。

2．IBD與AIP：IBD相關(guān)的AIP較為罕見，IBD-AIP預(yù)后差、疾病嚴(yán)重程度更高。AIP在臨床上常表現(xiàn)為無痛梗阻性黃疸或AP，伴或不伴胰腺腫塊，組織學(xué)上表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化。該病可分為AIP 1型和AIP 2型，但兩種亞型之間存在顯著差異。1型AIP屬于IgG4相關(guān)疾病，涉及膽管、腎或淋巴結(jié)等器官，而2型AIP多表現(xiàn)為AP。IBD-AIP可見于CD患者，但與UC顯著相關(guān)[14]。在一項(xiàng)對(duì)IBD合并AIP患者的多中心回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者為2型AIP，其中2/3為UC患者，通常伴有直腸炎，1/3為CD患者[15]。Roque等[16]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)IBD-AIP患者為潰瘍性結(jié)腸炎的年輕男性，通常是廣泛型，并且在所有CD病例中，都涉及結(jié)腸。影像學(xué)以及血清學(xué)標(biāo)志物對(duì)AIP-IBD的診斷沒有幫助。IBD-AIP患者較單純IBD患者家族史少，但結(jié)腸手術(shù)切除率增加。Lorenzo等[15]研究表明UC-AIP患者結(jié)腸切除術(shù)(OR=2.9)和直腸部位病變(OR=7.1)的風(fēng)險(xiǎn)更高；而在CD-AIP患者中肛周疾病、狹窄和穿透病變更少。

3．IBD與CP：IBD和CP之間的關(guān)聯(lián)僅有少數(shù)研究。一項(xiàng)來自臺(tái)灣的人群隊(duì)列研究顯示，CP患者的IBD發(fā)生率較一般人群高10.3倍；此外，CP患者發(fā)生CD(HR=12.9)的風(fēng)險(xiǎn)高于UC(HR=6.3)[17]。但另一項(xiàng)IBD病合并胰腺病變的單中心分析顯示UC與各類胰腺病變特別是與CP和胰腺癌的關(guān)系較CD更為密切[18]。CP的特征在于胰腺的慢性纖維化引起組織不可逆的損傷和內(nèi)外分泌功能的損害。CP的臨床表現(xiàn)多種多樣，包括腹痛、糖尿病、脂肪瀉和吸收不良等，但I(xiàn)BD患者由于CP引起的疼痛很少見；相反，胰腺外分泌功能不全和胰管異常更為常見[2]。IBD并發(fā)CP的病理特征為胰管異常，有時(shí)可形成假瘤，多數(shù)情況下并沒有實(shí)質(zhì)性鈣化。通過ERCP或MRCP可對(duì)CP進(jìn)行評(píng)估，諸如膽總管阻塞、膽管不規(guī)則擴(kuò)張、管道充盈缺損等病理改變，在CD和UC患者中分別占8%和16%[2]。同樣，內(nèi)鏡超聲(EUS)對(duì)診斷胰腺疾病也較為敏感。此外，一項(xiàng)來自韓國(guó)的研究顯示女性CD患者患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[19]，故提高IBD合并胰腺疾病的診斷，有助于監(jiān)測(cè)胰腺癌變。

二、IBD治療誘發(fā)胰腺炎的藥物

藥源性胰腺炎需要在AP診斷的基礎(chǔ)上增加3條額外標(biāo)準(zhǔn)：(1)服藥時(shí)間和AP出現(xiàn)的時(shí)間順序一致；(2)停藥后癥狀停止；(3)再次應(yīng)用該藥物導(dǎo)致AP復(fù)發(fā)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)用于治療IBD的藥物可能與胰腺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。通常在治療的最初幾周內(nèi)出現(xiàn)，一般臨床表現(xiàn)較輕，一旦藥物停用，很快就會(huì)痊愈。

1．硫唑嘌呤：在治療IBD的藥物中，硫唑嘌呤是最常見的可誘發(fā)AP的藥物，但與其使用劑量無關(guān)，報(bào)道顯示其發(fā)病率為3%～4%[20]，通常發(fā)生在治療后的3～4周內(nèi)[21]，一般病程較輕，停藥后臨床癥狀即可改善。與UC比較，CD患者服用硫唑嘌呤后胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。攜帶HLA-DQA1×02：01-HLADRB1×07:01單倍型的患者在給予唑硫嘌呤后更容易發(fā)生胰腺炎[2]。女性IBD患者患AP風(fēng)險(xiǎn)較男性高出3.4倍[16]。吸煙是硫唑嘌呤誘發(fā)AP的重要危險(xiǎn)因素(吸煙者比非吸煙者OR=3.24)[22]。在IBD患者中，B型血患者與硫唑嘌呤誘導(dǎo)的AP相關(guān)[23]。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶M1的基因分型似乎可以預(yù)測(cè)使用硫唑嘌呤治療的IBD患者的臨床變化[24]。

2．5-氨基水楊酸類藥物：5-氨基水楊酸(5-amino salicylic acid, 5-ASA)類藥物包括柳氮磺胺吡啶、奧沙拉嗪和美沙拉嗪。國(guó)外文獻(xiàn)有5-ASA引發(fā)胰腺炎的個(gè)案報(bào)道，大多數(shù)情況下，5-ASA誘導(dǎo)的胰腺炎病程輕微，偶有嚴(yán)重壞死性胰腺炎的病例[25]。根據(jù)英國(guó)藥品安全委員會(huì)報(bào)告的疑似嚴(yán)重不良反應(yīng)的分析，美沙拉嗪的AP風(fēng)險(xiǎn)比柳氮磺胺吡啶高7倍[26]。此外，5-ASA直腸灌腸給藥后也可誘發(fā)AP[27]。美沙拉嗪誘導(dǎo)的AP可能在服藥后2 d至2年發(fā)生，大多數(shù)病例發(fā)生在6周內(nèi)；通常在停服美沙拉嗪后4 d內(nèi)臨床癥狀改善[20]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道5-ASA與胰腺炎的發(fā)生沒有直接聯(lián)系[28]。

3．生物制劑：藥物誘導(dǎo)的AP是生物制劑較為罕見的不良反應(yīng)[29]。此外，一項(xiàng)研究表明應(yīng)用硫唑嘌呤單藥和聯(lián)合TNF-α抑制劑比較，聯(lián)合治療組胰腺炎的發(fā)生率低(OR=0.04；95%CI=0.01～0.12)，并且利于誘導(dǎo)緩解[30]。同樣，應(yīng)用美沙拉秦單藥和聯(lián)合TNF-α抑制劑比較，聯(lián)合治療組胰腺炎的發(fā)生率低(OR=0.08；95%CI=0.04～0.14)。故聯(lián)合使用TNF-α抑制劑可能會(huì)降低IBD患者發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)[31]。

臨床上若發(fā)現(xiàn)符合藥物性AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)立即停藥，按照AP治療規(guī)范，嚴(yán)密觀察病情變化。AP的管理包括早期積極的液體復(fù)蘇，糾正電解質(zhì)紊亂，給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等。一項(xiàng)薈萃分析顯示，皮質(zhì)類固醇治療可改善重癥AP患者的預(yù)后，因此皮質(zhì)類固醇可用于IBD并發(fā)AP的患者[32]。

三、總結(jié)

IBD是一種可累及全身多臟器的系統(tǒng)性疾病，胰腺并發(fā)癥是IBD患者并不常見的腸外表現(xiàn)，但I(xiàn)BD患者并發(fā)AP或CP的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增加，其常有腹痛癥狀及胰酶非特異性升高。提高對(duì)IBD患者胰腺疾病的認(rèn)識(shí)，及時(shí)鑒別胰腺疾病，不僅有助于提高綜合診療能力，對(duì)患者的治療及轉(zhuǎn)歸也至關(guān)重要。

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