張玉順 蔣世良 何璐

早在1877年，德國病理學(xué)家Cohnheim［1］就提出反常栓塞的概念，隨之不斷被尸檢證實(shí)。1985年Nellessen等［2］首次用超聲證實(shí)了卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）處騎跨血栓。1994年Brogno等［3］不僅在PFO處發(fā)現(xiàn)騎跨血栓并于左、右心房內(nèi)檢測到血凝塊，為反常栓塞提出了直接證據(jù)。因此，PFO有“腦的后門”之稱，甚至有人提出“洞在心，病在腦”的理論。遺憾的是，臨床上找到血栓的概率極低，大多數(shù)反常栓塞的診斷仍為推測性。因而PFO究竟是作為“無辜的旁觀者”還是“參與者”成為爭論的焦點(diǎn)。

1992年Bridges等［4］首先開始介入關(guān)閉PFO預(yù)防卒中再發(fā)的研究，封堵36例反常栓塞患者的PFO，隨訪3年中97%未再發(fā)生栓塞。此后，許多臨床觀察性研究均證實(shí)，封堵PFO預(yù)防腦栓塞復(fù)發(fā)是一種安全、有效的方法［5-7］。Wahl等［5］對比分析308例患者PFO封堵與抗凝/抗血小板治療隨訪10年的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)封堵治療可明顯降低PFO患者的死亡率，顯著降低卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）發(fā)生率。Agarwal等［6］對39項(xiàng)經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO（8185例）和19項(xiàng)藥物治療（2142例）研究進(jìn)行Meta分析，得出的結(jié)論是預(yù)防反常栓塞性腦血管事件復(fù)發(fā)，封堵優(yōu)于藥物治療。Gafoor等［7］對3819例行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO的患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，卒中年復(fù)發(fā)率為0.47%，TIA為0.85%。但這些研究都是非隨機(jī)對照試驗(yàn)，使得隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的結(jié)果備受期待。

早期關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO是否優(yōu)于藥物治療的3項(xiàng)RCT（CLOSUREⅠ研究［8］、RESPECT研究［9］和PC研究［10］）均發(fā)表在2012-2013年的N Engl J Med上。但由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)、納入標(biāo)準(zhǔn)不合理，封堵器原因等各種因素，3項(xiàng)RCT治療組的主要終點(diǎn)并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有一項(xiàng)RCT對比了Amplatzer、StarFlex和Helex三種封堵器，隨訪5年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與封堵器有關(guān)，Amplatzer PFO封堵器明顯優(yōu)于StarFlex和Helex封堵器［11］。與藥物治療相比，使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使卒中復(fù)發(fā)的相對危險(xiǎn)下降61%［12］。因此，提出了封堵PFO的有效性取決于所使用封堵器的概念。期待已久的3項(xiàng)RCT結(jié)果并未能解決有關(guān)經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO的爭議，封堵術(shù)的支持者強(qiáng)調(diào)PFO的封堵效果與封堵器相關(guān)，而反對者則會(huì)強(qiáng)調(diào)3項(xiàng)RCT均未顯示出該手術(shù)的獲益?！胺舛聭?yīng)慎重，要確定是否獲益”，人們期待著更多的RCT及遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果。

隨著2015年經(jīng)導(dǎo)管心血管治療（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）會(huì)議上公布了RESPECT研究的陽性長期隨訪結(jié)果后，2016年11月，美國食品藥品監(jiān)督管理局最終批準(zhǔn)了Amplatzer PFO封堵器的臨床應(yīng)用，使得PFO介入治療終于迎來了春天。2017年9月，N Engl J Med上刊登了包括CLOSE研究［13］、REDUCE研究［14］和RESPECT研究［15］的遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果的3項(xiàng)陽性RCT結(jié)果。從而把這一技術(shù)又提升到了前沿，并且催生了PFO治療的最新指南和提高了其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［16-17］。2018年JACC上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于高危PFO的DEFENSE研究［18］，發(fā)現(xiàn)對于大型PFO、合并房間隔瘤或原發(fā)間隔活動(dòng)度大的PFO，相比單純藥物治療，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO能降低卒中的發(fā)生/復(fù)發(fā)概率。同年，來自于BMJ的專家臨床指南意見指出，對于年齡＜60歲，伴有隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）的PFO人群，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO是常規(guī)治療方案，且封堵優(yōu)于藥物治療［19］。

縱觀歷史長河，回顧經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO預(yù)防CS發(fā)生/復(fù)發(fā)的發(fā)展歷程，人們經(jīng)歷了肯定—懷疑—再肯定的過程。大多數(shù)單中心回顧性數(shù)據(jù)肯定了封堵的安全性和療效，但早期RCT證據(jù)又為其打上了大大的疑問號。繼而，專家和學(xué)者的批判性分析和進(jìn)一步的Meta分析又再次肯定了經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO的有效性，尤其是封堵療效和封堵器密切相關(guān)。而隨著最新4項(xiàng)RCT最終結(jié)果的公布，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO預(yù)防卒中的研究終于云開見月明。在2018年9月TCT會(huì)議上，已不再討論或爭議經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO是否有效，而是探討如何做好經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO，推進(jìn)指南的更新?，F(xiàn)已有德國指南將經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO預(yù)防卒中發(fā)生（復(fù)發(fā)）列為Ⅰa適應(yīng)證［16-17］。

作為介入心臟病學(xué)醫(yī)師，我們有充分的理由相信，隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO預(yù)防CS發(fā)生（復(fù)發(fā)），必然會(huì)被更多的醫(yī)患認(rèn)同和接受，而制定中國經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO指南，將使該技術(shù)更加規(guī)范化，且持續(xù)健康地發(fā)展，最終造福廣大患者。但必須看到，由于反常栓塞的診斷常為推測性，如何對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，甄別高危PFO人群，確定標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，都是我們面臨的重要問題。