羊樟福， 胡 博， 付佩堯， 喻敏成， 徐 泱

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所，上海 200032

卡波西型血管內(nèi)皮瘤(kaposiform hemangio-endothelioma, KHE)是一種罕見(jiàn)的具有局部侵襲性的血管腫瘤。該病由Zukerberg等[1]在1993年首先描述。KHE組織學(xué)上具有血管瘤和卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma，KS)雙重特征[2]。KHE患者常伴有卡梅現(xiàn)象(Kasabach-Merritt phenomenon，KMP) 。KMP由Kasabach和Merritt在1940年首先描述，表現(xiàn)為血管瘤合并以血小板減少和低纖維蛋白原血癥為特征的凝血功能障礙[3]，是KHE致死的主要原因之一。KHE由于發(fā)病率較低，目前暫無(wú)詳細(xì)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)病率和死亡率目前尚未明確。據(jù)文獻(xiàn)[4-6]報(bào)道，KHE估計(jì)發(fā)病率約為0.07/10萬(wàn)、病死率為12%～30%，發(fā)病無(wú)性別差異。KHE在嬰幼兒中多發(fā)，但近年來(lái)在成人發(fā)病的報(bào)道逐漸增多[7-8]。

1 發(fā)病機(jī)制

KHE的發(fā)病機(jī)制不明。2016年，Lim等[9]通過(guò)基因測(cè)序及慢病毒轉(zhuǎn)染等技術(shù)，提出GNA14基因突變導(dǎo)致MAPK信號(hào)通路變化，可能是KHE發(fā)病的原因[10]。國(guó)際脈管性疾病研究學(xué)會(huì)(ISSVA)2018年版脈管性疾病分類正式將GNA14基因列為KHE致病基因[11]。但是，該基因具體的作用還有待深入研究。

KHE引起KMP的機(jī)制也不明確?，F(xiàn)已有多個(gè)研究[12-14]通過(guò)放射性標(biāo)記、免疫組化或電鏡觀察等證實(shí)，血小板和纖維蛋白原減少與兩者在KHE組織內(nèi)的消耗有關(guān)。血小板和纖維蛋白原消耗增加可能與KHE組織內(nèi)血管內(nèi)皮異?；虍惓Ｇ鄣难芫W(wǎng)引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂有關(guān)[1, 6, 15]。

2 臨床表現(xiàn)

KHE臨床表現(xiàn)多樣，好發(fā)于四肢，其次為軀干及頭頸部[6]。KHE可伴隨皮膚損害：腹膜后、胸腔、肌肉等深部腫瘤皮膚損害常表現(xiàn)為界限不清的紫色或紅色斑塊；較表淺的腫瘤常導(dǎo)致皮膚“皮革樣硬結(jié)化”改變，皮溫升高，出現(xiàn)紫癜或瘀斑，常伴有疼痛[16]。不同部位的KHE也引起特異性癥狀，如：腹膜后腫瘤常引起腹水、腸梗阻和黃疸；肌肉骨骼腫瘤常導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)功能受限；胸腔腫瘤常引起呼吸循環(huán)系統(tǒng)異常[6, 17-19]。近年來(lái)，一些少見(jiàn)部位KHE的報(bào)道逐漸增多，如睪丸[20]、胸腺[21]、乳腺[22]、宮頸[23]、甲狀腺[24]、胰腺[25]、外耳道[26]、肝臟[27]等。KHE多為單發(fā)，有時(shí)可見(jiàn)局部淋巴結(jié)受累，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移少見(jiàn)[16]。隨著診療技術(shù)的提高，多發(fā)病灶和復(fù)雜病例的報(bào)道逐年增多[27-29]。

Croteau等[6]的統(tǒng)計(jì)顯示，約70%的KHE患者伴發(fā)KMP，其中以嬰幼兒合并KMP為主，成人較少見(jiàn)。Gruman等[26]在2004年提出最大徑大于8 cm的皮膚損害或腫瘤侵犯腹膜后和縱膈可能是KMP的相關(guān)危險(xiǎn)因素；Croteau等[6]則認(rèn)為，腫瘤侵犯多個(gè)解剖區(qū)域是KMP的相關(guān)危險(xiǎn)因素。KMP最顯著的特征為血小板減少和低纖維蛋白原血癥，可伴有D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物濃度升高。合并KMP患者一般較少發(fā)生嚴(yán)重的出血，但在創(chuàng)傷(包括活檢和手術(shù))或伴發(fā)感染的情況下，可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血和嚴(yán)重出血，甚至死亡[16]。

3 輔助檢查和診斷

3.1 影像學(xué)檢查 因MRI對(duì)軟組織分辨率較高，所以常作為KHE患者的首選檢查方式。依據(jù)部位的不同，KHE可累及真皮、皮下、筋膜、肌肉、骨骼多個(gè)組織層面。KHE腫塊T1像呈低或等信號(hào)團(tuán)塊狀軟組織影，界限不清，注射造影劑后呈彌漫性強(qiáng)化；T2像呈彌漫性高信號(hào)，可見(jiàn)皮下脂肪增厚；梯度序列可見(jiàn)腫瘤內(nèi)部和周圍血管輕微擴(kuò)張[6, 30]。CT可見(jiàn)KHE腫塊呈現(xiàn)團(tuán)塊狀或彌漫性低密度影，與周圍組織分界不清，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)明顯強(qiáng)化，有些病灶可見(jiàn)供血?jiǎng)用}擴(kuò)張[31-32]。超聲在觀察腫瘤全貌及確定有無(wú)多發(fā)瘤方面不及MRI和CT，但彩色多普勒超聲在動(dòng)態(tài)顯示腫瘤血供方面有其優(yōu)勢(shì)[33]。

3.2 病理學(xué)檢查 KHE最顯著的特征為大量的梭形或卵圓形細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)之間存在大小不一的纖維組織間隔。梭形細(xì)胞成束排列或形成裂隙狀血管腔，類似于KS。KHE瘤組織可見(jiàn)由圓形上皮細(xì)胞或梭形細(xì)胞組成巢狀結(jié)構(gòu)，其一側(cè)為裂隙狀或新月形血管腔形成的包曼囊狀結(jié)構(gòu)，似腎小球；毛細(xì)血管瘤樣區(qū)可見(jiàn)圓形或不規(guī)則形的血管腔，其間存在含大量血小板的纖維素血栓，部分可見(jiàn)含鐵血黃素沉著；瘤組織內(nèi)部或周邊常見(jiàn)異常的淋巴管腔隙；腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，異型性小，核分裂像少見(jiàn)[2, 16, 30, 34-35]。免疫表型：KHE組織表達(dá)CD31、CD34、ERG、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3(VEGFR-3)、D2-40、同源異型盒基因轉(zhuǎn)錄因子1(PROX1)、淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1(LYVE-1)，不表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)和人類皰疹病毒8型(HHV-8)[1, 34-38]。

3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 KHE患者發(fā)生KMP時(shí)，血小板和纖維蛋白原減少，嚴(yán)重者血小板可少于30 000/μL、纖維蛋白原濃度可小于1 g/L，當(dāng)血小板少于10 000/μL時(shí)，患者可出現(xiàn)紫癜；可同時(shí)伴有D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物濃度的升高，凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間可正常，部分患者伴發(fā)貧血[2, 6, 16, 39]。血液檢查對(duì)于KHE患者是否伴發(fā)KMP有良好的判斷作用[40]。

4 鑒別診斷

4.1 KS KS組織學(xué)特征與KHE相似，兩者均主要由梭形細(xì)胞構(gòu)成，但KS無(wú)毛細(xì)血管瘤樣區(qū)和腎小球樣結(jié)構(gòu)，病灶周圍常有明顯的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。HHV-8在KS細(xì)胞核中表達(dá)，而在KHE中呈陰性。一般臨床上KS多發(fā)于成人，但在非洲多發(fā)于兒童。部分KS與HIV感染相關(guān)[41]。KS可發(fā)生于全身多個(gè)部位，不同部位影像學(xué)表現(xiàn)可不相同，如內(nèi)臟器官受累時(shí)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)沿浸潤(rùn)臟器血管分布，局部淋巴結(jié)受累增大，密度均勻增高[42-43]。

4.2 叢狀血管瘤(tufted angioma，TA) TA和KHE均好發(fā)于嬰幼兒，都能引起KMP，但TA發(fā)生率較KHE低。有研究[44]認(rèn)為，TA和KHE可能是同一種疾病的2種不同類型。TA的組織學(xué)特點(diǎn)與KHE的不同之處在于：TA小葉由致密的毛細(xì)血管網(wǎng)構(gòu)成，散在分布于真皮和皮下組織中，形成“炮彈”樣圖案[44]。

4.3 嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma, IH) IH是兒童常見(jiàn)良性腫瘤，女性多于男性，好發(fā)于頭面部，多在患兒7歲內(nèi)自行消退。IH的影像學(xué)表現(xiàn)為邊界明顯，不浸潤(rùn)周圍組織，而KHE常邊界不清[45]。IH的組織學(xué)表現(xiàn)為由眾多不規(guī)則的毛細(xì)血管叢構(gòu)成，核分裂像多見(jiàn)，無(wú)梭形細(xì)胞及腎小球樣結(jié)構(gòu)。IH特異性表達(dá)Glut1，不表達(dá)D2-40；而KHE表達(dá)D2-40，不表達(dá)Glut1[13, 15]。

4.4 梭形細(xì)胞血管瘤(spindle cell hemangioma，SCH) SCH主要發(fā)生于青少年，好發(fā)于肢體末端。SCH病變一般表淺，多位于真皮和皮下。與KHE均有梭形細(xì)胞區(qū)域，但SCH可見(jiàn)海綿狀血管瘤樣區(qū)，腔內(nèi)可見(jiàn)血栓。SCH表達(dá)波形蛋白(vimentin)、抗平滑肌抗體(SMA)及淋巴管標(biāo)志物，不表達(dá)血管內(nèi)皮標(biāo)記[34, 37, 46]

5 治療和預(yù)后

KHE整體發(fā)病率較低，目前缺乏基于循證醫(yī)學(xué)的治療規(guī)范?，F(xiàn)有的治療方案多基于各個(gè)醫(yī)療中心自身的臨床經(jīng)驗(yàn)及有限的回顧性研究和病例報(bào)道。2013年，一個(gè)由美國(guó)和加拿大臨床醫(yī)師和科學(xué)家組成的多學(xué)科專家小組嘗試制定了一項(xiàng)KHE診療共識(shí)，但采用的診斷證據(jù)水平和治療推薦級(jí)別都較低[33]。目前有多種KHE治療方案，但效果都不是很滿意，常因治療效果不佳而需換藥或多藥聯(lián)用[39]。目前，KHE治療方案主要包括以下幾種。

5.1 手術(shù)治療 徹底的手術(shù)切除目前是治療KHE的金標(biāo)準(zhǔn)，但其實(shí)際應(yīng)用常受到限制。因其局部浸潤(rùn)和侵襲性，常侵犯鄰近的神經(jīng)、血管、肌肉和筋膜，很難徹底的切除。部分切除雖然可以緩解癥狀，但是殘余腫瘤常引起復(fù)發(fā)。另外，KHE合并KMP時(shí)因患者存在凝血功能異常，手術(shù)可能增加局部或全身出血的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)病變?nèi)菀浊谐?、藥物治療失敗或病變?yán)重而危及生命時(shí)，可以考慮手術(shù)治療[22, 47-48]。

5.2 藥物治療

5.2.1 類固醇激素和長(zhǎng)春新堿 類固醇激素和長(zhǎng)春新堿是目前KHE治療中應(yīng)用最廣泛的藥物。美國(guó)和加拿大多學(xué)科專家小組將這2種藥單用或聯(lián)用推薦為KHE的一線用藥方法。對(duì)于KHE合并KMP患者，推薦每周靜脈注射1次長(zhǎng)春新堿(0.05 mg/kg)聯(lián)合口服潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1或靜脈注射甲潑尼龍1.6 mg·kg-1·d-1?？诜娔崴升埮c靜脈注射甲潑尼龍的治療效果沒(méi)有明顯差別，主要依據(jù)患者靜脈通路建立的難易程度及口服藥物依從性等選擇。KHE合并KMP的治療周期暫無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)調(diào)整：如果患者治療3～4周后臨床反應(yīng)較好、血清學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定，就可以考慮將類固醇激素減量；長(zhǎng)春新堿的治療一般需持續(xù)20～24周。對(duì)于KHE不伴KMP患者，一線推薦口服潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1，可以輔助應(yīng)用阿司匹林2 mg·kg-1·d-1；治療周期視患者對(duì)藥物的反應(yīng)而定，患者臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)時(shí)，可以盡早減低潑尼松龍劑量[33]。類固醇激素和長(zhǎng)春新堿治療方案并非對(duì)每例患者都有效，而且長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng)，因此當(dāng)治療時(shí)間較長(zhǎng)但疾病無(wú)好轉(zhuǎn)或有進(jìn)展時(shí)，應(yīng)及時(shí)考慮其他治療方案。

5.2.2 西羅莫司 西羅莫司可能成為KHE一線治療藥物。西羅莫司是一種哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑，具有免疫抑制作用，目前主要用于器官移植患者。有研究[49-50]顯示，PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)血管生成和發(fā)育起重要作用，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路異常激活可引起血管源性腫瘤增生變大，這可能是西羅莫司治療KHE的作用機(jī)制。目前較多病例報(bào)道和回顧性研究顯示出其在治療KHE中的良好效果[51-52]。2017年，Ji等[39]的一項(xiàng)多中心回顧性研究中包含52例KHE患者，其中37例合并有KMP。除37例KMP患者中21例癥狀較重者聯(lián)合接受短期潑尼松龍治療外，其余患者僅接受西羅莫司治療。西羅莫司初始給藥劑量根據(jù)體表面積計(jì)算(0.8 mg/m2，每日2次)，然后根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)，緩慢調(diào)整給藥劑量使血漿藥物谷濃度維持在10～15 ng/mL。12個(gè)月療程后，98%的患者臨床癥狀改善。2016年，Adams等[50]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究也肯定了西羅莫司在KHE中的安全性和有效性。該研究共納入13例KHE患者，其中10例合并KMP，進(jìn)行每期28 d，共12期西羅莫司單藥治療后(給藥方法同上)，10例合并KMP的KHE患者臨床癥狀均好轉(zhuǎn)，血小板計(jì)數(shù)和纖維蛋白原水平恢復(fù)；而3例未合并KMP的KHE患者中有2例臨床癥狀好轉(zhuǎn)，1例疾病進(jìn)展。上述2項(xiàng)研究中均未出現(xiàn)因西羅莫司不良反應(yīng)過(guò)大導(dǎo)致劑量調(diào)整或長(zhǎng)期停藥的情況。但是，其他研究[53-54]中存在西羅莫司引起的并發(fā)癥致死的事件，患者主要死亡原因?yàn)槊庖咭种坪笠鸬闹囟雀腥?。因此，西羅莫司在治療KHE中的療效和安全性還有待確定。

目前共有3項(xiàng)關(guān)于西羅莫司治療KHE的前瞻性臨床研究在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站注冊(cè)登記。除Adams等[50]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，余2項(xiàng)分別為西羅莫司聯(lián)合普萘洛爾與西羅莫司聯(lián)合潑尼松龍對(duì)KHE治療效果的評(píng)價(jià)(NCT03188068)，長(zhǎng)春新堿與西羅莫司對(duì)高危血管腫瘤治療效果的評(píng)價(jià)(NCT02110069)。目前這2項(xiàng)試驗(yàn)都處于患者招募階段，暫無(wú)結(jié)果公布。

5.2.3 干擾素α 干擾素α目前在KHE中的應(yīng)用較多，其作用機(jī)制可能是抗血管生成。2016年，Wu等[55]發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究，納入的12例患者在類固醇激素、長(zhǎng)春新堿和普萘洛爾單藥或兩藥聯(lián)用治療失敗后，用干擾素α治療3～9個(gè)月，其中11例患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)、1例患者無(wú)反應(yīng)，顯示其對(duì)KHE有良好的效果。但是，干擾素α因可能影響嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，造成不可逆的雙側(cè)癱瘓，不適用于8個(gè)月以下的嬰兒[4, 56]。

5.2.4 普萘洛爾 目前有普萘洛爾單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合用于治療KHE的報(bào)道，但是療效不一[57-58]。Filippi等[59]研究顯示，增加普萘洛爾的劑量可以提高其對(duì)KHE的治療效果。普萘洛爾可能更適用于病情較輕并且不伴KMP的KHE患者[16]。

5.2.5 其他藥物 環(huán)磷酰胺、放線菌素、阿霉素和卡西他濱等單一或聯(lián)合化療對(duì)于治療伴有KMP的KHE患者有一定效果；抗血小板藥物(如阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷)和抗纖溶藥物(如氨基己酸和氨甲環(huán)酸)常作為輔助用藥，對(duì)改善伴有KMP的KHE患者的臨床癥狀有一定幫助[33]。

5.3 栓塞和放射治療 動(dòng)脈栓塞在KHE早期可以起到一定的治療效果，能使患者腫瘤縮小，血小板計(jì)數(shù)回升，但療效常不持久，容易復(fù)發(fā)，目前常用于緊急救治和輔助治療[60]。放射治療以往常作為良性腫瘤的治療方案，但是對(duì)于KHE，目前藥物治療較放射治療有更好的療效，且放射治療引起的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)較明顯，現(xiàn)在已很少使用[33]。

5.4 輸血治療 當(dāng)患者存在活動(dòng)性出血或手術(shù)前須糾正凝血功能異常時(shí)可考慮輸入血小板及其他血制品，一般情況下不建議輸血治療[33]。Phillips等[61]認(rèn)為，KHE合并KMP時(shí)，患者血小板半衰期很短，輸入血小板治療作用有限。而且，血小板輸入可能導(dǎo)致疼痛進(jìn)行性加重和腫瘤增生變大[62]。

6 小 結(jié)

KHE在臨床上罕見(jiàn)，目前相關(guān)研究較少，因此KHE的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，也未形成基于循證醫(yī)學(xué)的統(tǒng)一治療規(guī)范。KHE臨床表現(xiàn)復(fù)雜，需要結(jié)合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理檢查等綜合判斷。其中，病理檢查是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但其應(yīng)用受到病變部位及出血風(fēng)險(xiǎn)的限制。當(dāng)其他臨床資料高度提示KHE時(shí)，可依據(jù)后續(xù)治療情況決定是否行活檢或手術(shù)切除。對(duì)于是否合并KMP的診斷，實(shí)驗(yàn)室檢查是必須的[2, 18, 40]。KHE須與KS、TA、IH、SCH相鑒別。

KHE無(wú)自行消退傾向，預(yù)后與發(fā)病部位、病變范圍及有無(wú)合并KMP密切相關(guān)。伴發(fā)KMP患者的預(yù)后較不伴KMP的患者差，KMP可能引起彌散性血管內(nèi)凝血和嚴(yán)重出血，甚至導(dǎo)致死亡。通過(guò)手術(shù)徹底切除的患者預(yù)后較好，多長(zhǎng)期健康生存無(wú)復(fù)發(fā)。不能手術(shù)的患者可給予藥物等治療，但較難治愈，常有腫瘤殘余或形成纖維瘢痕，隨年齡增長(zhǎng)，可能復(fù)發(fā)或引起慢性炎癥和疼痛[6, 16, 63]。因此，對(duì)于KHE的診治仍需進(jìn)一步深入研究，以改善患者預(yù)后。