影像組學(xué)概述及其在肺部疾病中的應(yīng)用

梁 田，謝 晟

（中日友好醫(yī)院 放射診斷科，北京 100029）

自從1895 年倫琴發(fā)現(xiàn)X 射線再到后來(lái)分子影像的出現(xiàn)，數(shù)字化醫(yī)學(xué)影像學(xué)已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)重要的手段和組成部分。 在過(guò)去十年中，隨著模式識(shí)別工具數(shù)量的增加和數(shù)據(jù)集大小的增加，醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域呈指數(shù)發(fā)展[1]。影像組學(xué)作為定量成像中新興的領(lǐng)域，近年來(lái)越來(lái)越受到人們的關(guān)注，本文主要探討總結(jié)了影像組學(xué)的基本概念及其在肺部疾病中的應(yīng)用。

1 影像組學(xué)的基本概念

影像組學(xué)的概念最早由荷蘭學(xué)者Kumar 在2012 年提出[2]，其含義是指通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層攝影、正電子發(fā)射斷層攝影或磁共振成像獲得的醫(yī)學(xué)圖像中提取和分析大量高通量的高級(jí)定量成像特征，從而產(chǎn)生非常大的潛在對(duì)象領(lǐng)域。 影像組學(xué)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為可挖掘的形式，可用于建立描述性和預(yù)測(cè)性模型，將圖像特征與表型或基因-蛋白質(zhì)特征相關(guān)聯(lián)。 影像組學(xué)的核心假設(shè)是這些模型，包括生物學(xué)或醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，可以提供有價(jià)值的診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)信息，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤分割、特征提取與模型建立，憑借對(duì)大量影像數(shù)據(jù)信息進(jìn)行進(jìn)一步的挖掘、預(yù)測(cè)和分析來(lái)輔助醫(yī)師做出最準(zhǔn)確的診斷[3]。相較于傳統(tǒng)影像學(xué)而言，影像組學(xué)是一種多學(xué)科交叉、多種影像技術(shù)相互結(jié)合的技術(shù)。 與基因組學(xué)和蛋白組學(xué)相比，其使用非侵入式的影像模式進(jìn)行分析腫瘤的綜合特征信息，無(wú)需進(jìn)行活檢或介入手術(shù)進(jìn)行提取腫瘤組織特征信息，同時(shí)能解決腫瘤存在的異質(zhì)性問(wèn)題。 影像組學(xué)的影像特征必須具備3 個(gè)特性：可重復(fù)性、非冗余性、信息量豐富。只有可重復(fù)性較高的穩(wěn)定特征才可用于后續(xù)研究，在建模分析時(shí)才能獲得較為精確的結(jié)果。

2 影像組學(xué)的工作流程

通過(guò)高通量計(jì)算，現(xiàn)在可以從斷層圖像（計(jì)算機(jī)斷層成像、磁共振或正電子發(fā)射斷層成像）中快速提取大量的定量特征。影像組學(xué)是將數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為可挖掘的高維數(shù)據(jù)，其原理為生物醫(yī)學(xué)圖像中包含反映潛在病理生理學(xué)的信息，并且這些關(guān)系可以通過(guò)定量圖像分析來(lái)揭示。影像組學(xué)的工作流程包括：①圖像采集和重建；②圖像分割和繪制；③特征提取和量化；④數(shù)據(jù)庫(kù)建立和數(shù)據(jù)共享；⑤個(gè)體化數(shù)據(jù)分析[4]。

2.1 圖像采集和重建

在常規(guī)的臨床圖像采集中，由于每個(gè)掃描儀供應(yīng)商是不同的，許多成像參數(shù)，如圖像分辨率（像素大小或矩陣大小或切片厚度）、 正電子發(fā)射斷層成像 （positron emission tomography，PET）、 患者位置以及不同的重建算法和切片厚度的引入等，當(dāng)比較來(lái)自不同掃描儀和患者群體時(shí)，這些簡(jiǎn)單的成像問(wèn)題也會(huì)對(duì)所得結(jié)果造成很大的影響。 此外，識(shí)別和處理大量具有類似臨床參數(shù)的圖像數(shù)據(jù)也是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。 只有建立優(yōu)質(zhì)的數(shù)據(jù)庫(kù)，才有利于進(jìn)行醫(yī)學(xué)圖像的大數(shù)據(jù)分析，為臨床診治帶來(lái)精確的預(yù)期數(shù)據(jù)資料。

2.2 圖像分割和繪制

圖像分割是指把圖像分成若干個(gè)具有特定性質(zhì)的區(qū)域，并提取感興趣區(qū)（volume-of-interest，VOI）的過(guò)程。分割是影像組學(xué)中最關(guān)鍵、最具挑戰(zhàn)性和爭(zhēng)議性的部分。 這是至關(guān)重要的，因?yàn)殡S后的特征數(shù)據(jù)是從分段卷積中生成的。這是具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)樵S多腫瘤的邊界很模糊。這是有爭(zhēng)議的，因?yàn)殛P(guān)于是尋求基本真理還是再現(xiàn)性以及如何依靠手動(dòng)或自動(dòng)分割一直存在爭(zhēng)論。然而最新的研究表明真相是難以捉摸的，并且通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助的邊緣檢測(cè)以及隨后的手動(dòng)處理可以實(shí)現(xiàn)最佳的可再現(xiàn)的分割。正常結(jié)構(gòu)的分割現(xiàn)在可以實(shí)現(xiàn)完全自動(dòng)化，如骨骼單元和器官。 然而，任何疾病，尤其是癌癥，由于在初次檢查時(shí)受試者之間和受試者內(nèi)的形態(tài)和對(duì)比度的不均勻性，需要操作者手動(dòng)輸入。

2.3 特征提取和量化

圖形特征是用于描述圖像內(nèi)容的最基本屬性，從廣義上來(lái)說(shuō)特征提取就是一種變換，即通過(guò)變換的方法用低維空間表示高維的圖像樣本空間。影像組學(xué)的核心就是提取VOI 內(nèi)的高維度特征數(shù)據(jù)，并定量描述該容積的屬性。 但是醫(yī)學(xué)圖像涉及人體各類組織器官，其數(shù)據(jù)具有海量性、灰度模糊性、結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、噪聲顯著性等特點(diǎn)，導(dǎo)致醫(yī)學(xué)圖像的特征提取挑戰(zhàn)性極大。 因此，怎樣在復(fù)雜的醫(yī)學(xué)圖像中選取合理的特征，并且對(duì)其屬性進(jìn)行最恰當(dāng)、最合理的描述，是進(jìn)行影像組學(xué)研究的關(guān)鍵問(wèn)題。

2.4 數(shù)據(jù)庫(kù)建立和共享

影像組學(xué)的目標(biāo)是將圖像特征與表型或分子特征聯(lián)系起來(lái)，這需要開發(fā)一個(gè)集成數(shù)據(jù)庫(kù)，其中圖像和提取的特征與臨床和分子數(shù)據(jù)聯(lián)系在一起。它的使用還必須集成到從圖像檢索和圖像特征的計(jì)算到圖像特征、臨床數(shù)據(jù)和分子數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析的工作流程中。數(shù)據(jù)共享是所有生物醫(yī)學(xué)研究中的共同挑戰(zhàn)，它必須克服文化、行政、法規(guī)和個(gè)人問(wèn)題等。 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立和共享，需要各個(gè)專業(yè)人員相互配合，才能將醫(yī)學(xué)圖像中提取的特征數(shù)據(jù)與表型數(shù)據(jù)、分子數(shù)據(jù)相聯(lián)系，實(shí)現(xiàn)以上數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、檢索、分析及應(yīng)用。

2.5 個(gè)體化數(shù)據(jù)分析

放射組學(xué)中的分析必須進(jìn)一步優(yōu)化出合適的方法來(lái)確定可靠的、可重復(fù)的結(jié)果才可能在臨床采用。 影像組學(xué)的具體分析問(wèn)題將在任何領(lǐng)域存在，因此在達(dá)成適當(dāng)?shù)姆治龊驮u(píng)價(jià)技術(shù)共識(shí)中的重要步驟需要可用的現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)。 由于圖像數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的數(shù)據(jù)繁多，只有應(yīng)用大數(shù)據(jù)分析方法才能較為有效地分析影像組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)[5]。 如Huang等[6]研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)標(biāo)記是早期非小細(xì)胞肺癌 （nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者無(wú)病生存（disease-free survival，DFS）的獨(dú)立生物標(biāo)志物。 結(jié)合影像組學(xué)特征、傳統(tǒng)分期系統(tǒng)和其他臨床病理危險(xiǎn)因素能更好地進(jìn)行早期NSCLC 患者的個(gè)體化DFS 估計(jì)[3]。

3 影像組學(xué)在臨床的應(yīng)用

實(shí)性腫瘤在基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、微環(huán)境、組織和器官等不同水平上具有明顯的空間和時(shí)間異質(zhì)性[7]。 這限制了侵入性活檢的分子分析的使用，但是卻為以非侵入方式獲取腫瘤內(nèi)異質(zhì)性能力的醫(yī)學(xué)成像提供了巨大的發(fā)展空間。在過(guò)去的幾十年中，醫(yī)學(xué)成像的發(fā)展與新的技術(shù)、新的成像劑以及計(jì)劃和草案，使得該技術(shù)向定量成像發(fā)展。因此，也需要為了從圖像的特征中提取更多的信息開發(fā)自動(dòng)化和可再現(xiàn)的分析方法。為從常規(guī)影像學(xué)檢查中挖掘更多的臨床意義，影像組學(xué)這一新興影像學(xué)方法應(yīng)運(yùn)而生。 它是通過(guò)從各種醫(yī)學(xué)影像圖像中高通量提取大量的定量影像特征進(jìn)行定量分析的一種方法。影像組學(xué)可通過(guò)上百個(gè)定量的特征數(shù)據(jù)整體分析腫瘤的異質(zhì)性，還可分析腫瘤生物學(xué)特征和影像學(xué)特征之間的定量關(guān)系，從而構(gòu)建腫瘤的診斷、療效評(píng)價(jià)以及預(yù)測(cè)等模型，為腫瘤的臨床診療提供有價(jià)值的參考依據(jù)[8]。應(yīng)用影像組學(xué)對(duì)臨床醫(yī)生的幫助巨大，使用這種方法已經(jīng)在多種腫瘤類型中顯示出獨(dú)立的預(yù)后和預(yù)測(cè)能力，包括頭頸部、肺部、睪丸和肝臟腫瘤等[9～11]。

4 影像組學(xué)在肺部疾病中的應(yīng)用

隨著胸部高分辨率CT 及低劑量螺旋CT 廣泛地應(yīng)用于肺癌的早期篩查，肺部結(jié)節(jié)檢出率越來(lái)越高，診斷肺結(jié)節(jié)的良惡性非常重要。 影像組學(xué)是一種有效的方法，可以實(shí)現(xiàn)肺癌的準(zhǔn)確診斷和分析。 Huynh 等[12，13]均使用影像組學(xué)方法定量評(píng)估肺癌放療療效。Huynh 等研究調(diào)查了影像學(xué)特征作為立體定向放射治療 （stereotactic body radiation therapy，SBRT）治療的早期NSCLC 患者臨床預(yù)后指標(biāo)的潛力，并將其性能與源于醫(yī)學(xué)圖像和臨床參數(shù)的臨床指標(biāo)進(jìn)行比較。研究表明通過(guò)開發(fā)用于臨床結(jié)果的預(yù)后成像生物標(biāo)志物，影像組學(xué)在早期NSCLC SBRT 患者的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中可能具有重要意義。 Hunter 等[13]建立定量影像特征模型，研究表明從現(xiàn)有的治療前CT 圖像中提取的定量圖像特征能夠成功地預(yù)測(cè)腫瘤的收縮，并為臨床決策提供關(guān)于患者風(fēng)險(xiǎn)分層、治療和預(yù)后的額外信息。

4.1 影像組學(xué)對(duì)肺癌的診斷和鑒別診斷

目前，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)可以增加肺部結(jié)節(jié)的診斷準(zhǔn)確性，能夠明顯降低有創(chuàng)檢查的應(yīng)用率[14～20]。Kido 等[14]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用分形方法分析周圍型小結(jié)節(jié)薄層CT （high resolution computerized tomography，HRCT）圖像可將支氣管肺癌與錯(cuò)構(gòu)瘤、肺炎及肺結(jié)核等良性結(jié)節(jié)相區(qū)分。 He 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比劑增強(qiáng)、重建層厚和卷積內(nèi)核等影像組學(xué)特征對(duì)孤立性肺結(jié)節(jié)的診斷有影響，其中非對(duì)比度、薄層和標(biāo)準(zhǔn)卷積內(nèi)核的CT 成像參數(shù)更為理想。 此外，CT 測(cè)定的形態(tài)復(fù)雜度結(jié)合PET 測(cè)定的異質(zhì)性FDG 攝取提高了診斷準(zhǔn)確性。 Hawkins 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌篩查的低劑量CT 的定量分析可預(yù)測(cè)惡性結(jié)節(jié)，進(jìn)而評(píng)估肺癌進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。Xue等[21]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合純或混合密度結(jié)節(jié)和分形維數(shù)特征的放射組學(xué)諾模圖能夠區(qū)分非浸潤(rùn)性腺癌與浸潤(rùn)性腺癌。此外，Yoon 等[22]研究發(fā)現(xiàn)ALK/ROS1/RET 融合陽(yáng)性肺癌具有一定的臨床和影像特征，對(duì)于融合陽(yáng)性和融合陰性肺腺癌可以很好的鑒別。

4.2 影像組學(xué)預(yù)測(cè)肺癌基因表型和基因突變

準(zhǔn)確的基因診斷可有效指導(dǎo)腫瘤的靶向藥物治療。目前臨床上多以侵入性方法獲取腫瘤基因突變的相關(guān)信息，而影像組學(xué)作為無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)方法，可對(duì)腫瘤整體定量分析，獲取腫瘤之間不同的表型差異。 多項(xiàng)研究表明影像組學(xué)特征與基因表達(dá)及基因突變有關(guān)，可反映不同的生物機(jī)制，如基因表達(dá)模式或細(xì)胞循環(huán)途徑[9，22]。 Yoon 等[22]發(fā)現(xiàn)了以影像組學(xué)為基礎(chǔ)的融合陽(yáng)性腫瘤預(yù)測(cè)因子。使用影像組學(xué)的定量成像可以獲取腫瘤之間的不同表型差異，并且根據(jù)特定的基因突變對(duì)某些表型具有預(yù)測(cè)能力。

4.3 影像組學(xué)對(duì)肺癌療效評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)預(yù)后

由于基因組分析現(xiàn)在對(duì)于肺癌的靶向治療是很重要的，因此已經(jīng)多次嘗試將影像組學(xué)應(yīng)用于這一分析當(dāng)中。很多研究已經(jīng)能夠通過(guò)應(yīng)用影像組學(xué)特征來(lái)預(yù)測(cè)放射治療后反應(yīng)。 Cunliffe 等[23]評(píng)估了輻射劑量與肺組織紋理特征變化之間的關(guān)系，并確定紋理分析識(shí)別發(fā)生放射性肺炎的能力，結(jié)果顯示影像組學(xué)可提供定量、個(gè)體化測(cè)量和評(píng)估肺癌患者放療后放射性肺炎的發(fā)生及發(fā)展。放射組學(xué)在改善個(gè)體化治療方案方面提供了巨大潛力。Zhou 等[24]研究發(fā)現(xiàn)基于對(duì)比CT 圖像的放射學(xué)特征，包括逆方差、短軸和延伸，可以作為肺癌患者Ki-67 狀態(tài)的無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)因子。逆方差可以優(yōu)于其他放射學(xué)特征，以確定高Ki-67 狀態(tài)。Colen 等[25]發(fā)現(xiàn)在NSCLC 中，放射學(xué)特征可以對(duì)那些隨后將發(fā)展為免疫治療誘導(dǎo)的肺炎患者進(jìn)行分類和預(yù)測(cè)。

5 影像組學(xué)的挑戰(zhàn)及展望

影像組學(xué)在肺癌中存在一些局限性，其中最重要的是缺乏從這些研究中識(shí)別的生物標(biāo)志物可重復(fù)性。解決這一問(wèn)題的辦法是標(biāo)準(zhǔn)化與劑量給藥有關(guān)的成像方案、相同的采集參數(shù)以及使用具有較低噪聲水平的離子核重建。 其次，在產(chǎn)生放射特征的方式上存在顯著的變異性。因此，在研究方法中需要一致性來(lái)解釋這種限制。影像組學(xué)研究經(jīng)常使用自動(dòng)和半自動(dòng)的方法進(jìn)行分割，但由于這一過(guò)程在不同研究組之間沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化，因此可能影響重現(xiàn)性。

使用放射基因組學(xué)預(yù)測(cè)肺癌患者的治療反應(yīng)仍處于早期階段，還需要大量的數(shù)據(jù)研究來(lái)驗(yàn)證這一概念。 值得一提的是，目前放射基因組學(xué)只是確定相關(guān)性，并不能取代使用組織的基因組分析。 然而，在不久的將來(lái)這種額外的分析可以補(bǔ)充組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，減少由于采樣或觀察者原因造成的誤差。