感染性脛骨不連治療新進展

陳京偉

近年來，交通運輸業(yè)和機械工業(yè)快速發(fā)展，嚴重的小腿開放性損傷也逐漸增多，從而導致感染性脛骨不連的發(fā)生率也逐年增高。感染性脛骨不連是指脛骨骨折大于9個月，未能達到骨性連接并且在骨折部位有持續(xù)的感染[1]，是骨不連所有類型中較難治療的一類，約占1/3。治療感染性骨不連有雙重困難，因為涉及到骨科的兩個最棘手的問題——骨感染和骨不連接，且常伴有軟組織缺損、貼骨瘢痕、多處竇道瘺管、骨髓炎、骨外露、關節(jié)僵硬、多重耐藥菌感染、肢體不等長、肢體功能障礙甚至復雜畸形等。多次、多種方法的治療，病程長，療效不佳。因此，感染性脛骨不連是臨床需要解決的難題和挑戰(zhàn)。當前針對感染性脛骨不連的治療仍存在分歧，尚無國內外專家治療共識指南。感染性脛骨不連的治療目標是，徹底控制清除感染，獲得堅實的骨折愈合，最大限度改善保留肢體的功能。目前治療選擇主要包括，徹底清除壞死組織和死骨、傳統(tǒng)重建（開放植骨）、軟組織覆蓋、抗生素骨水泥局部應用和骨折端堅強固定及骨搬運技術等[2]。隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，一些新的治療辦法被臨床所證實。根據感染性骨不連的不同類型選擇適合的治療手段，是確保疾病治愈的關鍵。

1 局部病灶清除 抗生素聯(lián)合局部植骨療法

感染性骨不連徹底清創(chuàng)是關鍵。感染性病灶的擴大切除，炎性組織瘢痕、竇道、瘺管要完整切除干凈，切除范圍要超過正常組織層。骨髓炎病灶清除要徹底，死骨徹底切除，骨質斷面顏色為鮮紅色（紅辣椒征）。感染性骨不連需先清除感染，主要有兩種方法控制或消除感染，一是持續(xù)滴注引流，另一種為局部感染病灶使用抗生素珠鏈。滴注引流是將抗生素溶于鹽水，持續(xù)將抗生素滴注到病灶并引流，此方式應用較廣泛，常用于治療局部感染。目前，單純滴注引流使用抗生素時，抗菌效果不佳，主要作為一種輔助療法用于控制骨髓炎感染病灶。

國外學者曾指出，病灶使用抗生素珠鏈，是將含有敏感抗生素的珠鏈植入到脛骨感染病灶。此療法與傳統(tǒng)的靜脈給藥及口服抗生素比較，有更多優(yōu)點且效果更加明顯。Sala等[3]的一個前瞻性隨機臨床試驗，使用抗生素骨水泥治療慢性骨髓炎和感染的骨折不愈合，18例中有1例失訪，結果17例有15例感染控制，骨不連愈合。待感染消失后，再使用穩(wěn)定的內固定治療骨不連，然而，這種方法在承受重量時是否能保持穩(wěn)定性尚不確定，而且增加了臥床時間和相應的風險。Noh等[4]報道一例右股骨轉子下骨折出現(xiàn)感染性骨不連的老年患者，最終該患者使用抗生素水泥涂層的髓內釘成功治療感染和骨不連?？股毓撬嘌b置不能被機體吸收，也無力學穩(wěn)定作用，不能提供足夠的穩(wěn)定性。因此，抗生素骨水泥裝置的應用，需要進一步研究和探索。

2 植骨療法

感染性骨不連的清創(chuàng)術后填充骨缺損是骨科醫(yī)生的挑戰(zhàn)。國外學者[5]提出行開放性植骨治療，可以不閉合創(chuàng)面：徹底清創(chuàng)術后，將取自髂骨等部位的自體松質骨直接植入至骨不連處，創(chuàng)面保持開放。Deng等[6]以開放性植骨療法治療感染性骨不連24例，療效滿意。開放性骨移植適用于局部軟組織條件較差和感染性不愈合的患者，然而，潛在的問題包括頻繁地需要治療以及在醫(yī)院中花費更長的時間。近年來，封閉負壓引流技術修復創(chuàng)面體現(xiàn)較大優(yōu)勢。Chao等[7]的一項動物實驗研究表明，真空輔助閉合（vacuum assisted closure，VAC）與開放性骨移植相結合促進兔骨移植血管形成。VAC與開放性骨移植相結合，目前主要用于復雜的開放性脛骨骨折與軟組織缺損的聯(lián)合。因為它可以縮短骨折愈合時間和肉芽組織覆蓋傷口的時間，已得到臨床醫(yī)生廣泛認可。

Masquelet誘導的膜技術治療大段骨缺損取得了良好的臨床效果，但是目前這項技術面臨的最大挑戰(zhàn)是需要大量的骨移植來填補第二階段的節(jié)段性缺損，自體松質骨供應非常有限。Gupta等[8]文獻報道，42例患者使用Masquelet誘導的膜技術治療4-12 cm的感染性節(jié)段性長骨缺損，結果34例患者實現(xiàn)了骨愈合，證實β三磷酸鈣（beta tri-calcium phosphate，β-TCP）是一種有效且安全的自體骨移植擴增器，用于Masquelet對長骨感染性節(jié)段間隙骨不連的兩階段治療。

3 結合外固定支架的肢體延長法及骨搬移法

外固定支架療法治療感染性脛骨不連的理念[9]源自于俄羅斯學者Ilizarov經過多年動物實驗及臨床觀察得出的生物學理論（張力—應力學說）。Ilizarov環(huán)形外固定支架治療感染性脛骨不連具有創(chuàng)傷小，對周圍軟組織干擾小，可糾正畸形提供穩(wěn)定外固定，可減少骨不連兩端剪切、旋轉、分離等。Ilizarov外固定支架的肢體延長法是，徹底清創(chuàng)及截除骨不連后骨折端直接對接加壓，同時肢體縮短。當脛骨骨不連處愈合后，再重新在脛骨干骺端截骨延長肢體。許永秋等[10]對40例脛骨感染性骨不連合并軟組織缺損患者進行了病灶徹底切除及干骺端截骨搬移術，骨延長4～12cm，全部獲得愈合，顯示出了骨搬移技術治療脛骨感染性骨不連顯著療效。Bhardwaj等[11]報道一項回顧性隊列研究，對50名感染的長骨骨不連患者在Ilizarov環(huán)固定器和導軌固定器治療中的接受度、并發(fā)癥及功能結果，發(fā)現(xiàn)導軌固定器顯示出比Ilizarov更好的療效。

Ilizarov外固定支架骨搬移療法要點是，感染部位徹底清創(chuàng)截骨后，維持下肢長度，在脛骨干骺端截骨。但同時也指出，急性縮短及延長下肢治療感染性脛骨不連存在一定風險，對部分小腿軟組織缺損不是很大的病例，小腿的血供將因急劇縮短造成的軟組織堆積而受影響，導致一系列并發(fā)癥。對骨折端愈合及新骨生成不利，建議急性縮短的長度應在6cm內。在手術后7～10天，每天按一定頻率0.75～1.0 mm，3～4次/天牽拉截骨兩端，持續(xù)到兩骨折端連接。盧炎君等[12]文獻研究采用手風琴技術治療11例脛骨骨不連患者，骨斷端接觸后以0.85 mm/d的頻率對斷端進行壓縮1周，之后再以0.85 mm/d的頻率牽伸2～3周，接著以相同速度壓縮至原位，壓縮期與牽伸期之間有1周的間歇期。文獻顯示在治療脛骨不連的愈合時間、肢體功能上此技術療效顯著。

4 顯微外科技術應用

顯微技術的發(fā)展和進步以及顯微器械的革新，帶吻合血管的游離骨移植得到廣泛應用。在徹底清創(chuàng)和病骨切除后呈現(xiàn)大段骨缺損伴軟組織缺失的病例，可用帶血管的骨-皮瓣游離移植填補缺損，或者行帶血管蒂的鄰位骨移植填補缺損，同時結合抗生素治療。樊建新等[13]報道了吻合血管蒂游離腓骨肌皮瓣移植并植骨治療脛骨骨髓炎骨缺損9例，并獲得術后6個月～4年隨訪，移植骨與脛骨在術后6～18個月獲得骨性愈合，而且移植腓骨逐漸增粗，恢復原骨的生物強度，在拆除外固定輔助后基本可完全負重行走。任高宏等[14]運用吻合旋髂深血管髂骨瓣移植聯(lián)合外固定架治療28例感染性長骨缺損，并獲得8～50個月隨訪，髂骨瓣移植后的愈合時間平均6.5個月，出現(xiàn)脛骨再骨折1例，未出現(xiàn)骨不愈合的病例。且雙下肢等長，行走負重良好。

從理論上講，活體任何一個部位的骨組織，均有可能作為帶血管的供骨移植于受區(qū)。在治療感染性脛骨不連時，應因地制宜，揚長避短，選取供區(qū)。臨床上，對感染性脛骨不連骨重建一般以腓骨為首選。帶血管蒂骨瓣在感染性骨不連的治療中應用廣泛，但也存在許多缺陷，如要受血管蒂長度的限制以及需要顯微血管吻合技術的支持。另外，供區(qū)也存在不少并發(fā)癥，術后長期疼痛、感染、感覺異常以及功能活動度下降等[15]。這就需要進一步提升相關技術，克服這些缺陷和并發(fā)癥。

5 物理療法

用于骨不連的物理療法主要包括電刺激、沖擊波以及高壓氧等療法。物理療法一般為無創(chuàng)治療，無需手術，減少了患者的痛苦，降低了治療費用。Golstein等[16]在關于電刺激治療的文章中提到，在所得到4篇Meta分析中，有一篇結果尚不能充分支持電刺激可以作為治療骨不連的一個有效手段，另外3篇卻支持電刺激可以作為治療骨不連的一個有效手段。因此，需要進一步的大規(guī)模、多中心、隨機對照試驗解決當前的不確定性。

Assiotis等[17]關于脈沖電磁場治療脛骨骨折延遲愈合和不連的一個前瞻性臨床研究和文獻之回顧顯示，經電磁治療的44個病例，有34個骨折愈合，總愈合率為77.3%。電磁場治療適應證廣，無并發(fā)癥，操作簡單，對感染性骨不連也可應用。缺點是對有內外固定金屬物的患者不能使用。高壓氧用于感染性骨不連，可增加骨痂內的氧分壓，局部氧活性吞噬細胞吞噬消除異物及死亡組織的能力增強，病灶清除加速，且同時局部氧分壓的增高也有利于控制髓腔內感染。Bose等[18]通過對大鼠骨髓炎模型進行高壓氧治療試驗，病灶局部在治療后與治療前比較，細菌計數明顯降低且具明顯統(tǒng)計學意義。隨著臨床科研的不斷深入，必將廣泛應用于骨不連患者。

6 組織工程技術療法

組織工程技術治療骨不連，包括人工替代骨的應用，自體骨髓干細胞移植，骨細胞誘導因子注射等。人工替代骨的物理化特性優(yōu)良，生物組織相容性好且無毒副作用。王元山等[19]報道11例需清創(chuàng)的四肢長骨感染性骨不連，徹底清創(chuàng)后均植入負載萬古霉素的硫酸鈣，術后隨訪平均14個月，11例感染均得到控制，硫酸鈣植入后3～4個月完全吸收并被新生骨逐漸替代，10～15個月骨不連均骨性愈合。Frieden-stein于20世紀70年代發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymalstem cells，BMSCs）在體外不同的誘導條件下可以分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等多種細胞，可向骨不連部位提供成骨細胞、間葉細胞和細胞因子，促進骨生長及愈合。Maiti等[20]報道一項動物實驗研究，證實同種異體和異種BMSCs促進了骨缺損的更快愈合。BMSCs在體內含量較低，目前常在髂前上棘采集骨髓并濃縮后注射到骨不連處。自體骨髓干細胞移植常與骨不連的其他療法聯(lián)合應用，效果優(yōu)于單一療法治療骨不連。自體骨髓干細胞移植創(chuàng)傷小，并發(fā)癥較低，且不存在免疫反應，臨床應用的前景較好。

骨細胞誘導因子包括轉化生長因子家族、骨形成蛋白等，動物實驗中證實可有骨誘導潛能，目前應用較多的還是重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白（recombinant human bone morphogenetic protein，rhBMP）。rhBMP-7經多次臨床實驗證實，治療骨不連是安全有效的。一項國外多家醫(yī)院進行的前瞻性隨機對照研究中，報道124例脛骨不連治療結果，發(fā)現(xiàn)rhBMP-7同自體骨髓移植有同等療效，且rhBMP-7供骨區(qū)損傷輕，并發(fā)癥少。

7 展望

感染性脛骨不連發(fā)病率高、治療困難，目前仍是臨床骨科中的疑難雜癥。治療感染性脛骨不連首先徹底清創(chuàng)，控制和清除感染。針對骨折端缺損小的閉合感染性骨不連，優(yōu)先考慮局部抗生素聯(lián)合局部植骨療法。對于開放的感染性脛骨不連，可采用開放植骨療法。需注意，骨缺損較大時，選用顯微外科技術或者外固定支架技術治療，效果良好。當骨缺損較大且伴軟組織缺損，但肢體等長無畸形時，運用顯微技術行帶血管的骨移植效果良好。對于小腿不等長，或者下肢畸形的感染性骨不連，環(huán)形外固定架可有效的對小腿進行骨延長，糾正下肢畸形。

物理及組織工程技術也對感染性脛骨不連的治療凸顯了許多優(yōu)點，特別是組織工程技術的運用，為感染性骨不連的治療研究開拓了新的方向。但是目前治療感染性脛骨不連的臨床研究較少，所收集的數據及得出結論多來自動物實驗研究，相關臨床研究需進一步完善。相信隨著對感染性脛骨不連的原因認識提高以及治療研究深入，組織工程技術將更廣泛的運用于治療感染性脛骨不連。