張爽，葉紅，童琳，徐慶華

綜述

可吸收止血材料效果評(píng)價(jià)方法

張爽，葉紅，童琳，徐慶華

止血材料主要通過形成屏障來阻止血液流動(dòng)，加速血液凝結(jié)要依靠纖維蛋白的產(chǎn)生[1]?？晌罩寡牧鲜侵缚梢员簧眢w吸收的醫(yī)療產(chǎn)品，一般在手術(shù)過程中，傳統(tǒng)止血技術(shù)無效，可以使用該類產(chǎn)品通過加速傷口的局部血液凝結(jié)過程來達(dá)到止血效果[2]。

該類產(chǎn)品的分類有：淀粉等植物多糖、氧化纖維素、再生氧化纖維素、可吸收性明膠、膠原等。傷口的大小和形態(tài)、出血的嚴(yán)重程度以及傷口的可及性都會(huì)影響止血材料的使用。理想止血材料應(yīng)該具有快速止血、促進(jìn)創(chuàng)面組織的修復(fù)愈合、無二次傷害以及價(jià)格低廉的特點(diǎn)[3]。臨床證據(jù)表明止血產(chǎn)品確實(shí)能有效改善臨床結(jié)果。

1 可吸收止血材料概述

1.1 纖維素類

纖維素類止血材料是由纖維素中的羥基與血漿中 Fe3+形成交聯(lián)鍵，堵塞破損的毛細(xì)血管，進(jìn)而達(dá)到止血目的，同時(shí)纖維素對血小板有黏附和聚集作用，可以激活體內(nèi)凝血機(jī)制，加速凝血。纖維素類止血材料在 2 ~ 7 d 內(nèi)逐漸被機(jī)體組織吸收，4 ~ 8 周內(nèi)可完全降解，無異物反應(yīng)[4]。纖維素類止血產(chǎn)品屬于機(jī)械類止血材料，其特點(diǎn)是易用性較強(qiáng)，可以即刻使用，不需要特殊的儲(chǔ)存條件；而且使用方法簡便，醫(yī)生直接將止血材料放在出血部位按壓即可；除此之外還具有價(jià)格低廉、可抑菌的特點(diǎn)。纖維素類止血產(chǎn)品在市場中使用比重最大[1]。

1.2 纖維蛋白膠

纖維蛋白膠類是一種生物止血黏合劑，主要成分為纖維蛋白原（凝血因子 XIII、抑肽酶以及纖維結(jié)合蛋白）、凝血酶濃縮物。止血機(jī)制主要為：高濃度纖維蛋白原和凝血因子混合時(shí)，模擬體內(nèi)凝血連鎖反應(yīng)的第三階段，通過激活凝血，使纖維蛋白原逐漸聚合，最終形成纖維蛋白。通過在傷口表面形成纖維蛋白固化物蛋白膜附著在傷口上，最終達(dá)到止血效果[5]。

纖維蛋白膠具有粘接性能，便于結(jié)合分離的組織，減少了傷口的縫合操作，已被廣泛用作手術(shù)密封和止血?jiǎng)?。同時(shí)纖維蛋白膠也具有良好的組織相容性，使用后可在短時(shí)間內(nèi)降解吸收。但是由于組織黏附性差和機(jī)械強(qiáng)度低，其應(yīng)用

受到限制。纖維蛋白膠的成本較高，并且存在患者過敏的情況[6]。

1.3 膠原蛋白和明膠

膠原蛋白是一種高分子生物纖維蛋白，是人體內(nèi)最豐富的蛋白質(zhì)（約占蛋白質(zhì)總重量的 30%）。膠原蛋白在止血調(diào)節(jié)中的作用是可與凝血酶結(jié)合，刺激血小板，促進(jìn)凝血因子的釋放，也可誘導(dǎo)血小板聚集形成。膠原蛋白具有更好的生物相容性、生物降解性以及低免疫原性[7]。明膠大多是從哺乳動(dòng)物或海洋動(dòng)物加工處理而成，按其形態(tài)可分為明膠海綿、明膠粉末及明膠顆粒，大多數(shù)明膠止血材料與凝血酶合用可提升止血效果[8]。

1.4 殼聚糖

殼聚糖是一種天然的堿性多糖聚合物，可被人體吸收。殼聚糖具有良好的成膜性能、透氣性和生物相容性。殼聚糖及其衍生物能增強(qiáng)血小板的黏附和聚集，促進(jìn)血小板血栓形成，促進(jìn)凝血效果。殼聚糖基具有內(nèi)在的抗菌特性，可用于預(yù)防傷口感染，可以在受傷部位作為藥物緩釋載體釋放生長因子，從而刺激和促進(jìn)傷口愈合。通常情況主要通過殼聚糖改性或者其他復(fù)合材料來提高材料的止血性，例如殼聚糖氧化再生纖維素復(fù)合止血紗布、殼聚糖類人膠原蛋白海綿殼[9]。

1.5 淀粉類

淀粉是葡萄糖的高聚體，淀粉中還含有大量的羥基，親水性良好。淀粉類止血材料在人體內(nèi)降解時(shí)間短，能在人體內(nèi)被組織液中的淀粉酶迅速降解為葡萄糖或麥芽糖，在體內(nèi)能夠完全吸收、代謝[10]。

2 止血效果評(píng)價(jià)

止血系統(tǒng)是一個(gè)較為復(fù)雜的生理過程，由體內(nèi)的各種成分參與調(diào)節(jié)過程，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為：血液中的凝血因子以無活性酶原形式存在，當(dāng)某一凝血因子被激活后，可使許多凝血因子按一定的次序先后被激活，彼此之間有復(fù)雜的催化作用，這種機(jī)制被稱作“瀑布學(xué)說”[11]。凝血機(jī)制在被激活后成指數(shù)增長，可吸收止血材料主要作用于創(chuàng)面?zhèn)?，通過激活內(nèi)源性和外源性兩條途徑促進(jìn)出血?jiǎng)?chuàng)面局部凝血，以及通過黏附血小板作用加速血小板聚集，促進(jìn)局部凝血[12]。

2.1 體內(nèi)止血效果評(píng)價(jià)

止血材料的止血效果常通過以下幾個(gè)變量來表征：凝血時(shí)間、出血時(shí)間、出血量、全血漿凝塊溶解時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間[13]。

在體內(nèi)止血效果評(píng)價(jià)中，一般會(huì)選用豬、兔子或大鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用動(dòng)物肝臟、股動(dòng)脈、耳動(dòng)脈出血模型模擬大出血的情況。在止血過程中，纖維素類材料的羧基能創(chuàng)造酸性環(huán)境并吸引血紅蛋白中的Fe3+離子，形成凝塊，加速凝血。Cheng 等[14]在評(píng)價(jià)氧化纖維素納米晶體/藻酸鹽復(fù)合膜材料實(shí)驗(yàn)中采用兔肝創(chuàng)傷模型，主要模擬出血較為嚴(yán)重的緊急情況，實(shí)驗(yàn)方法為將待測止血材料敷于出血?jiǎng)?chuàng)面，每30 秒記錄止血時(shí)間和失血量，觀察止血效果，止血時(shí)間和失血的體外評(píng)價(jià)表明，實(shí)驗(yàn)復(fù)合海綿具有優(yōu)異的止血效率，并且在三周后可以完全生物降解，且沒有炎癥反應(yīng)發(fā)生。Barba 等[15]采用大鼠股動(dòng)脈止血實(shí)驗(yàn)，將大鼠的股動(dòng)脈切開，用止血材料覆蓋傷口，在沒有壓迫作用下，記錄止血時(shí)間，并且在 7 d 和 14 d 觀察存活率，結(jié)果顯示止血材料可以在 90 s 內(nèi)實(shí)現(xiàn)出血控制，大鼠存活率 100%。張自強(qiáng)等[16]通過建立大鼠肝臟出血?jiǎng)?chuàng)面，在肝臟創(chuàng)口內(nèi)部植入膠原蛋白海綿材料，同時(shí)在肝臟切口表面外敷同款材料，記錄出血量及止血時(shí)間并且在 7、14、28 d 進(jìn)行肝臟創(chuàng)面組織學(xué)觀察，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組止血時(shí)間短于對照組。Ouyang等[17]在殼聚糖/羅非魚肽復(fù)合海綿止血材料的研究中采用的是兔耳創(chuàng)傷止血以及股動(dòng)脈模型。Dragostin 等[18]建立大鼠背部中度燒傷模型，取創(chuàng)傷部位組織進(jìn)行 HE 染色，通過皮膚傷口穿刺活檢和評(píng)估燒傷程度，判斷材料的止血效果，結(jié)果顯示止血材料愈合效果得到了改善。

2.2 體外止血效果評(píng)價(jià)

體外止血效果評(píng)價(jià)可以采用體外凝血實(shí)驗(yàn)、動(dòng)態(tài)凝血實(shí)驗(yàn)、紅細(xì)胞固定實(shí)驗(yàn)、血小板黏附實(shí)驗(yàn)、血小板吸附率實(shí)驗(yàn)。止血作用是血小板的主要生理功能之一，血小板能夠通過黏附、聚集、釋放及凝血等過程達(dá)到止血效果。血小板黏附率和聚集率的測定是血小板功能檢測的基礎(chǔ)，止血材料可以通過吸附紅細(xì)胞及白細(xì)胞，聚集血小板，而達(dá)到快速止血的目的[13]。

Gu 等[19]采用體外凝血實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)明膠/殼聚糖納米纖維復(fù)合材料的體外止血效果。本實(shí)驗(yàn)室體外凝血實(shí)驗(yàn)也是采用這種方法：用醫(yī)用檸檬酸鈉采血管抽取大鼠的新鮮血液，將待測樣品加入 CaCl2后與全血溶液混合，反應(yīng)后記錄凝血時(shí)間。動(dòng)態(tài)凝血實(shí)驗(yàn)采用大鼠全血，通過測量去離子水中血紅蛋白在 540 nm 的吸光度數(shù)值。若去離子水中血紅蛋白的量越高，則測量出的吸收度數(shù)值越高，表明紅細(xì)胞固定在材料上的數(shù)量少，材料的止血效果越差；反之去離子水中血紅蛋白的量越低，說明材料的止血效果較好，血液的凝結(jié)效果好。

以上的體外止血效果評(píng)價(jià)方法，都可以較為準(zhǔn)確、快速地評(píng)價(jià)止血材料的體外止血效果。

3 生物降解性效果評(píng)價(jià)

理想的止血材料應(yīng)具備體內(nèi)可吸收性，防止在臨床手術(shù)時(shí)，去除敷料造成二次出血的情況發(fā)生。

3.1 體外降解效果評(píng)價(jià)

劉白璐等[20]采用電導(dǎo)率法測定纖維素類止血材料的溶解度以及溶解速率，采用 DNS 法定量測定葡萄糖濃度。Li 等[21]采用的是電導(dǎo)率法以及 X 射線衍射法，對氧化再生纖維素縫合線的體外生物降解性進(jìn)行分析。de Araújo Júnior等[22]認(rèn)為掃描電子顯微鏡（SEM）、廣角 X 射線衍射（WAXD）、傅里葉變換紅外光譜（FTIR）以及熱重分析（TG）等方法都可以很好地鑒定氧化再生纖維素支架的特性。通過以上各種物理方法，可以對可吸收止血材料的體外降解效果進(jìn)行較為直觀的評(píng)價(jià)。

牛雯等[23]將止血粉直接注射到大鼠顱內(nèi)或腹腔，經(jīng)手術(shù)提取腦組織同質(zhì)體或腹膜灌洗液上液，用碘-淀粉顯色反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線檢測止血粉濃度，并且通過在大鼠腦、肝、腎、肺等不同組織中加入不同劑量的止血粉進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，孵化后檢測止血粉剩余含量。動(dòng)物體內(nèi)含有的 α-淀粉酶，可以分解變性淀粉材料，最終生成麥芽糖、葡萄糖和糊精，參與到正常的新陳代謝。利用碘和淀粉的顯色反應(yīng)原理，以及在 610 nm 處用分光光度法定量測定吸收度峰值，可以較為準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)淀粉類止血材料的殘留量。

藍(lán)廣芊[8]在殼聚糖/明膠復(fù)合止血材料的體外降解實(shí)驗(yàn)中采用的是生理鹽水，模擬體液（SPF）溶菌酶溶液對止血材料進(jìn)行體外降解測試。

3.2 體內(nèi)降解效果評(píng)價(jià)

體內(nèi)降解實(shí)驗(yàn)可以采用兔皮下降解、兔肌肉埋植降解、兔肝臟埋植降解三種方法。兔皮下埋植降解是模擬外科手術(shù)過程，止血材料殘留在皮膚與肌肉之間的降解情況；兔背部肌肉埋植降解是模擬止血材料殘留在肌肉時(shí)的降解情況；兔肝臟埋植生物材料降解是模擬止血材料殘留在肝臟時(shí)的降解情況。具體實(shí)驗(yàn)步驟是將材料埋置于上述部位，組織切片進(jìn)行 HE 染色，觀察植入材料的降解情況[18]。

Cheng 等[14]將氧化纖維素納米晶體/藻酸鹽復(fù)合膜植入兔子后腿內(nèi)側(cè)肌肉，觀察植入 7、14、21 d 后對兔子生理的影響。在植入待測材料后，記錄實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生理反應(yīng)及植入部位的愈合情況；并且取出止血材料植入部位的組織后，進(jìn)行 HE 染色，觀察組織切片的病理情況。

4 抑菌性能評(píng)價(jià)

良好的止血材料應(yīng)具有一定的抗菌性，以防止微生物及其他有害物質(zhì)污染傷口。纖維素和殼聚糖止血材料具有抗菌特性。殼聚糖及其衍生物的抗菌機(jī)制可能是：①殼聚糖正電基團(tuán)與細(xì)菌細(xì)胞壁上的負(fù)電基團(tuán)之間的相互作用影響細(xì)菌細(xì)胞壁滲透性、導(dǎo)致細(xì)胞壁肽聚糖水解，抑制細(xì)菌生長；②殼聚糖在細(xì)菌周圍形成聚合物，抑制細(xì)菌與外界的交換，阻礙細(xì)菌對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。纖維素的抗菌機(jī)制是羧基降解后，產(chǎn)生的酸性環(huán)境具有抗菌作用[24]。

大多數(shù)止血材料實(shí)驗(yàn)將革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性菌大腸桿菌作為檢測菌種，對止血材料進(jìn)行抗菌活性的測定。本實(shí)驗(yàn)室采用的是貼膜法，對氧化再生纖維素類可吸收止血材料進(jìn)行抑菌性能的評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)方法是將標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌傳代培養(yǎng)，取濃度為 1.5 × 108CFU/ml 的菌液，滴在可吸收止血材料和對照組表面，將培養(yǎng)的樣品上覆蓋的 PE 膜置于試管中，將處理過的菌液接種于營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基（NA）中，用涂棒涂抹均勻，培養(yǎng) 24 h 后計(jì)數(shù)菌落數(shù)（CFU）。這種方法主要用于纖維素類、殼聚糖類可以制成膜狀的止血材料的抑菌性能的評(píng)價(jià)。

Archana 等[25]采用的是瓊脂擴(kuò)散法，測試殼聚糖/納米氧化銀材料的抑菌作用。Dragostin 等[18]也采用瓊脂擴(kuò)散法對殼聚糖衍生物材料的最低抑菌濃度（MICs）和最低殺菌濃度（MBCs）進(jìn)行了測定。羅旭[26]參考國標(biāo) GB/T 20944.3-2008 中的振蕩法，將培養(yǎng)好的菌種在 LB 培養(yǎng)基中稀釋至約 1.5 × 105CFU/ml，將止血材料放入 6 孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，然后向每個(gè)孔中加入菌液，培養(yǎng)完成后，用酶標(biāo)儀讀取各孔在 600 nm 處的吸光度進(jìn)行抗菌性能測試。劉文迎[27]采用的是混平板法和紙片擴(kuò)散法對止血材料的抗菌性能進(jìn)行測試。在混平板法，所有培養(yǎng)皿在培養(yǎng)箱中集中培養(yǎng)，觀察菌落生長情況。紙片法是將含有測試液的濾紙放在培養(yǎng)基中，從而測量抑菌帶的直徑。以上的抑菌性能的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果真實(shí)可靠，方法簡便且重復(fù)率高，有利于快速檢測出產(chǎn)品的抑菌性能，方便把控產(chǎn)品質(zhì)量。

5 小結(jié)

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《可吸收止血產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，該類產(chǎn)品應(yīng)申報(bào)止血原理，生物吸收和降解特性等性能指標(biāo)，以及制定依據(jù)[2]。國內(nèi)的止血材料的研發(fā)還處于起步階段，雖然市場上有不少優(yōu)秀的止血材料，但是與起步較早的國外產(chǎn)品相比，還是具有一定的缺陷。目前市場上可吸收止血產(chǎn)品種類繁多，但沒有專業(yè)權(quán)威的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本文希望通過對可吸收止血材料效果評(píng)價(jià)方法的綜述，掌握主要實(shí)驗(yàn)方法，為今后的可吸收止血材料的開發(fā)以及臨床前的研究提供一定的參考。

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安徽省衛(wèi)計(jì)委科研課題（2018YK002）

230061合肥，安徽省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院預(yù)防醫(yī)學(xué)研究所

徐慶華，Email：xqh1126@sina.com

2019-07-16

10.3969/j.issn.1673-713X.2019.06.016