鼻咽癌的綜合治療進展

張力

0 引言

鼻咽癌是我國南方地區(qū)，尤其是廣東省最常見的頭頸部惡性腫瘤之一。放、化療相結(jié)合的綜合治療是鼻咽癌的主要治療手段。但由于目前缺乏高效低毒的靶向藥物及新的治療手段，仍有一部分鼻咽癌患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移而無法治愈。選擇合理有效的治療手段對提高鼻咽癌患者的生存率及減少治療不良反應、提高生活質(zhì)量有重要的意義，本文將從局部晚期鼻咽癌的放化療、局部復發(fā)性鼻咽癌的手術(shù)治療、晚期鼻咽癌的靶向治療和化療及鼻咽癌的免疫治療等方面的研究進展作一概述。

1 局部晚期鼻咽癌放、化綜合治療的進展

放療是治療鼻咽癌的主要手段，也是未播散的鼻咽癌治療的基本方式。以適形調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy, IMRT）為代表的精確治療應用于臨床以來，原發(fā)鼻咽癌的治療效果越來越令人滿意，但仍有19%～56%的患者在放療后5年內(nèi)發(fā)生局部復發(fā)，特別常見于晚期鼻咽癌患者[1]。大量研究表明，診斷為局部晚期鼻咽癌的患者采用同步放化療與單純放療相比，無論在局部控制率、總生存期（overall survival,OS）、無進展生存期（progression-free survival,PFS）都具有明顯的優(yōu)勢[2-3]。

最近幾年在理解誘導化療對局部晚期鼻咽癌的作用方面取得了進展。誘導化療是指對于中晚期鼻咽癌在根治性放療前先給予全身化療，因局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗的主要原因，而誘導化療可以殺滅遠處的微小轉(zhuǎn)移病灶，在短時間內(nèi)減少腫瘤負荷，改善血運，提高放療敏感度，減少高劑量放療靶區(qū)，保護正常組織，且在放療前進行化療，腫瘤周圍組織沒有纖維化，有利于化療藥物的吸收及分布，從而提高局部放療的療效[4]。在香港，新加坡和廣州的局部晚期鼻咽癌進行的四項近期隨機對照試驗中，主要評估了誘導化療隨后同步放化療與單獨同步放化療。這些研究的匯總分析包括1 193名無異質(zhì)性的患者，其誘導化療組患者的PFS和OS顯著改善[5]。根據(jù)這些研究結(jié)果，國家綜合癌癥網(wǎng)絡指南（National Comprehensive Cancer Network guidelines,NCCN）將誘導化療的證據(jù)級別升至2A級，用于局部晚期鼻咽癌的治療。在遠處轉(zhuǎn)移方面，誘導化療后伴隨放化療和同期放化療隨后輔助化療之間的遠程疾病控制率未發(fā)現(xiàn)顯著差異。在局部復發(fā)方面，貝葉斯網(wǎng)絡Meta分析證明了誘導化療加同期放化療與較差的局部控制相關(guān)[6]。

2 局部復發(fā)性鼻咽癌的手術(shù)治療進展

由于鼻咽部解剖的特殊性，開放性手術(shù)一般不適用于鼻咽癌的初治，而多用于殘余病灶或復發(fā)的挽救。在過去幾年中，微創(chuàng)技術(shù)取得了進步。內(nèi)鏡下鼻咽切除術(shù)首先用于切除早期復發(fā)的鼻咽癌[7]。更廣泛的內(nèi)窺鏡切除術(shù)現(xiàn)在可用于更晚期的復發(fā)鼻咽癌，包括rT3和rT4[8]。Weng等[9]對鼻咽鏡下病灶切除術(shù)聯(lián)合同步放化療對比單純同步放化療復發(fā)鼻咽癌展開研究，結(jié)果提示手術(shù)聯(lián)合同步放化療優(yōu)于單純同步放化療（P=0.044）。一般放化療后殘留腫瘤發(fā)生率為7%～10.52%，手術(shù)聯(lián)合放化療較單純放化療療效更好的原因可能是一次性切除了腫瘤。亞組分析還提示EBV-DNA陰性患者接受手術(shù)聯(lián)合同步放化療有更好的總生存率。Tsang等[10]聯(lián)合da Vinci S系統(tǒng)（Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA）使用機器人技術(shù)進行鼻咽癌切除，其結(jié)果顯示2年總生存率和無病生存率分別為83%和61%，但是這種方法受到在照射區(qū)域中分裂腭的需要等因素的阻礙，目前還未證實它的可行性。

總體而言，微創(chuàng)治療方法的進步以及針對局部晚期復發(fā)性鼻咽癌更多方法的開發(fā)為患者帶來更多選擇和生存獲益。

3 晚期鼻咽癌的靶向治療進展

對于鼻咽癌，主要有EGFR和VEGFR這2個干預靶點。目前靶向治療藥物主要分為單克隆抗體和小分子化合物兩類，包括表皮生長因子受體（EGFR），血管生成因子（VEGF）、血管生成因子受體（VEGFR）抑制劑等為靶點的藥物。部分復發(fā)鼻咽癌患者經(jīng)過放化療后，療效仍不容樂觀，越來越多學者開始研究靶向藥物治療復發(fā)鼻咽癌的效果。Chan等[11]采用Ⅱ期臨床研究評價西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療60例既往以鉑類為基礎方案化療失敗的晚期局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的療效和安全性，結(jié)果顯示總體有效率和疾病控制率分別為11.70%和60.00%。他們進一步發(fā)表了另一項Ⅱ期研究，其中西妥昔單抗、順鉑和逆向調(diào)強放療的同時給藥證明了針對局部晚期鼻咽癌的可行性[12]。Guan等[13]使用恩度聯(lián)合放化療治療22例復發(fā)鼻咽癌患者的回顧性分析顯示，其近期療效比較顯著，耐受性良好，并且已經(jīng)開始展開前瞻性的研究，此外，恩度還可減少再程放療鼻咽癌黏膜壞死的發(fā)生。

然而，多數(shù)研究樣本量較小，且缺乏大樣本隨機對照研究數(shù)據(jù)支持，也無相關(guān)的隨機對照試驗結(jié)果報道。因此，期待更多Ⅲ期隨機對照試驗的開展，以更好地實現(xiàn)臨床個體化及精準治療。并且，盡管使用EGFR靶向治療的病例增多，但中晚期鼻咽癌的長期存活率仍未見明顯改觀。

4 晚期鼻咽癌化療的進展

對于早期和局部晚期的鼻咽癌患者，標準的治療方案是放化療，但約有30%患者最終出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。此外，大約15%的鼻咽癌患者在初診時就有遠處轉(zhuǎn)移。復發(fā)或轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者預后非常差，中位生存時間僅為20月左右。由于缺乏高質(zhì)量的臨床研究，復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的化療至今沒有標準?；诖耍猩酱髮W附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科的張力教授聯(lián)合全國22家中心開展了全球第一項復發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的Ⅲ期臨床試驗，該研究成果2016年8月24日在線發(fā)表于雜志《柳葉刀》主刊（2016年影響因子44分）上[14]。

該研究共納入362例復發(fā)或轉(zhuǎn)移性的鼻咽癌患者，按1:1隨機分為吉西他濱聯(lián)合順鉑治療組或者氟脲嘧定聯(lián)合順鉑對照組。該研究達到了主要終點：相比氟脲嘧定組，吉西他濱組中位PFS顯著延長（7.0月vs. 5.6月，HR=0.55, P＜0.0001），疾病進展或死亡風險下降了45%。吉西他濱組的客觀有效率顯著高于氟脲嘧定組（64% vs. 42%,P＜0.0001）。初步的生存數(shù)據(jù)顯示，與氟脲嘧定組比較，吉西他濱組的OS顯著延長（29.1月 vs.20.1月，HR=0.62, P=0.0025）。兩組總的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但吉西他濱組的不良反應主要表現(xiàn)為血液學毒性，而氟尿嘧啶組則主要表現(xiàn)為黏膜炎。來自新加坡國立癌癥中心放療科的Melvin L.K. Chua教授和來自香港中文大學Anthony T.C. Chan教授高度肯定了該研究，認為其結(jié)果將改變復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床實踐。目前吉西他濱聯(lián)合順鉑已經(jīng)作為復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的標準一線化療方案寫進了國際和中國指南。

5 鼻咽癌的免疫治療進展

以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療改變了目前腫瘤治療的局面，給患者帶來長期生存的希望。中山大學附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科團隊前期的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合吉西他濱方案的中位PFS、有效率和總生存期均優(yōu)于傳統(tǒng)的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案，因此確立了晚期鼻咽癌一線優(yōu)選方案。為了尋找更高效、低毒的治療方案，該團隊于2016年起開展了兩項Ⅰ期臨床研究[15]：（1）研究PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）治療一線治療失敗后的復發(fā)及轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者；（2）在原有優(yōu)選方案順鉑聯(lián)合吉西他濱方案的基礎上再聯(lián)合新型的PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）一線治療鼻咽癌患者。在卡瑞利珠單抗單藥治療試驗中，2016年3月31日至2017年9月20日期間，對121例患者進行了入選標準評估，其中93例患者進入劑量遞增和擴大試驗隊列，接受至少一劑卡瑞利珠單抗（安全性分析人群）。93例患者中有15例（16%）發(fā)生了3或4級的治療相關(guān)不良事件，其中最常見的是結(jié)合膽紅素濃度升高3例（3%）、口腔炎、貧血，以及谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素濃度升高，每種情況均發(fā)生在2例（2%）患者中。8例（9%）患者出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴重不良事件。在劑量遞增階段未觀察到劑量限制性毒性作用。在接受卡瑞利珠單抗單藥治療的91例可評價患者中，31例（34%； 95%CI:24～44）達到總緩解，中位隨訪期為9.9月，四分位距（interquartile range, IQR）: 8.1～11.7。在卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療試驗中，2017年4月18日和2017年8月15日之間，對24例患者進行了入選資格評估，其中23例患者入組并接受治療（安全性分析人群）。23例患者中有20例（87%）發(fā)生3或4級治療相關(guān)不良事件：中性粒細胞減少13例（57%）、貧血11例（48%）、白細胞減少11例（48%）、血小板減少7例（30%）、水腫2例（9%）、低鈉血癥2例（9%）、低氯血癥1例（4%）和皮疹1例（4%）。2例患者出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴重不良事件。總的來說，在卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱及順鉑的治療組中，客觀有效率（ORR）達到91%，疾病控制率（DCR）高達100%，6月無進展生存率86%，沒有患者因不良反應停止使用卡瑞利珠單抗。與雙藥化療順鉑加吉西他濱對比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合兩者用藥，將客觀緩解率（ORR）提升了近30%，疾病控制率也達到史無前例的“滿分”數(shù)值，腫瘤控制時間增加3月余。

對于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，卡瑞利珠單抗是一種耐受性良好的潛在治療選擇。在該疾病的初治患者中，卡瑞利珠單抗加吉西他濱和順鉑聯(lián)合治療毒性可控，初步顯示有抗腫瘤活性。接下來，還需要進行隨機對照試驗來進一步確立免疫檢查點抑制對鼻咽癌的作用。卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的PD-1單抗，該研究[15]是目前規(guī)模最大的PD-1單抗治療鼻咽癌的臨床研究，且療效可觀，前景大有可為。為了進一步挖掘卡瑞利珠單抗的治療價值，本團隊在2019年6月已啟動了更大樣本量的Ⅱ期臨床研究，面向全社會招聘155名經(jīng)二線及以上化療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者入組，同時還即將開展一個“卡瑞利珠單抗+一線化療”與化療相對照的Ⅲ期臨床試驗?？ㄈ鹄閱慰怪委煴茄拾┮勋@得國家食藥監(jiān)局的快速審批資格，很可能將成為國內(nèi)首個拿到鼻咽癌適應證的PD-1單抗。

KEYNOTE-028研究曾評估過Pembrolizumab用于PD-L1陽性鼻咽癌的安全性和初步療效[16]。結(jié)果顯示所有患者的中位PFS為6.5月（95%CI:3.6～13.4），6月和12月的PFS率分別為50.0%和33.4%。獨立評估委員會評估的中位PFS為3.7月（95%CI: 2.1～13.4），6月和12月的PFS率分別為38.8%和34.0%。中位OS為16.5月（95%CI:10.1～NR）（NR：未達到），6月和12月的OS率分別為85.2%和63.0%。對于藥物安全性來說，藥物相關(guān)的不良事件（adverse event, AE）發(fā)生率為74.1%（20例），其中3～5級AE發(fā)生率為55.6%（15例）。這一研究顯示Pembrolizumab單藥用于PD-L1陽性的RM-NPC，顯示出較強的抗腫瘤活性，且安全性可管理。與Pembrolizumab類似，關(guān)于Nivolumab的一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果提示，單藥Nivolumab治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的中位OS為17.1月，1年OS率為59%（95%CI: 44.3%～78.5%），中位PFS為2.8月（95%CI: 1.8～7.4月），1年P(guān)FS率為19.3%（95%CI: 10.1%～37.2%）[17]。該研究進一步展開分析，在OS或PFS方面，PD-L1陰性與PD-L1陽性腫瘤（在腫瘤或免疫細胞中表達）之間差異無統(tǒng)計學意義。應答率相關(guān)性而言，18例PD-L1陽性腫瘤患者中有6例（33%）對Nivolumab有應答，而23例PD-L1陰性腫瘤患者中只有3例（13%）有效，但未達到統(tǒng)計學意義。描述性分析發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性患者的反應率高于PD-L1陰性患者。停藥主要原因是疾病進展（69.2%），少數(shù)患者（10.3%）因發(fā)生不良事件停藥。總體來說，Nivolumab治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌具有一定抗腫瘤活性，患者1年總生存率有明顯改善。免疫療法在原始鼻咽癌環(huán)境中作為同步治療、新輔助治療的試驗正在進行研究。Nivolumab和Ipilimumab（CTLA-4抑制劑）作為一種組合療法正在包括NPC（ClinicalTrials.gov Identif i er: NCT02834013）在內(nèi)的一些腫瘤中進行評估。

基因治療隨著DNA重組技術(shù)的成熟而快速發(fā)展起來，通常指將外源正常基因?qū)氚屑毎?，糾正或補償靶細胞基因缺陷的治療技術(shù)。免疫基因治療針對的是疾病的根源（即異常的基因或靶基因），通過病毒載體將外源性基因?qū)氚屑毎?，使之表達基因產(chǎn)物，改變生物學行為，從而改變機體或局部免疫水平[18]。周日晶等[19]研究發(fā)現(xiàn)，對比同步放化療，放化療聯(lián)合重組人p53腺病毒注射液（rAd-p53）治療鼻咽癌可顯著降低原發(fā)灶中CD34標記的微血管密度，而CD34正是遠處轉(zhuǎn)移和預后不良的參考指標。覃揚達等[20]應用rAd-p53鼻咽部瘤體內(nèi)注射聯(lián)合同步放化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，p53治療后腫瘤組織浸潤淋巴細胞CD3表達較治療前顯著增加，提高了腫瘤局部細胞免疫狀態(tài)，p53治療組患者的復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率相較于常規(guī)放化療組的患者有所降低。隨著人們對腫瘤發(fā)生、發(fā)展與機體免疫系統(tǒng)相互關(guān)系認識的加深，免疫治療逐漸成為鼻咽癌綜合治療模式的一個發(fā)展方向。過繼性免疫細胞治療、免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗、免疫基因治療等新型免疫治療手段在鼻咽癌的基礎和臨床研究中展現(xiàn)出了令人期待的前景。因此，深入開展鼻咽癌免疫治療的研究, 不但有利于探索免疫系統(tǒng)在鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，最重要的是可為鼻咽癌放化療聯(lián)合免疫治療的綜合治療新模式提供新依據(jù)。

6 小結(jié)

總之，鼻咽癌的治療已從傳統(tǒng)的放化療進入以放療為主的綜合治療階段，根據(jù)患者的腫瘤再分期、身體狀況等，合理地選擇放療、化療、手術(shù)、靶向治療及免疫治療，將給廣大鼻咽癌患者帶來更大的生存獲益。