毛盛程 丁麗青 吳翔 陳麗莉

[摘要] 目的 探討伴蛋白尿陰性的2型糖尿?。═2DM）患者踝肱指數(shù)（ABI）異常與早期腎臟損害的關(guān)系。 方法 收集2015年1月～2018年12月于我院內(nèi)分泌科住院并接受ABI檢查的654例T2DM患者作為研究對象，根據(jù)尿白蛋白/尿肌酐比值（UACR）分為三組：正常蛋白尿組（UACR<30 mg/g）、微量蛋白尿組（30 mg/g≤UACR<300 mg/g）和大量蛋白尿組（UACR≥300 mg/g），分析ABI異常在各組的發(fā)生率;剔除正在使用ACEI或ARBs類藥物的患者，納入蛋白尿陰性的患者215例，根據(jù)eGFR水平分為兩組：eGFR正常組[eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）]、eGFR輕度下降組[eGFR≥60且<90 mL/（min·1.73 m2）]，分析ABI異常在兩組的發(fā)生率及Logistic回歸分析ABI異常與糖尿病患者早期腎臟損害的關(guān)系。 結(jié)果 整體T2DM患者中ABI異常發(fā)生率為25.08%，與正常蛋白尿組（11.84%）相比，微量蛋白尿組及大量蛋白尿組的ABI異常發(fā)生率呈顯著性升高，分別為31.75%、56.79%（P<0.01），呈上升趨勢。伴蛋白尿陰性的T2DM患者215例中的ABI異常發(fā)生率為16.28%（35/215），與eGFR正常組（11.56%）相比，eGFR輕度下降組的ABI異常發(fā)生率顯著升高，為35.72%（P<0.01）。Logistic回歸分析顯示，調(diào)整相關(guān)危險因素后，ABI異常是伴蛋白陰性的T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害的危險因素（OR=2.16，P=0.002）;同時，年齡、糖尿病病程、HbA1c、SBP、HDL-C、合并高血壓是伴蛋白尿陰性的T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害的影響因素。 結(jié)論 ABI異常是伴蛋白尿陰性的T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害的獨(dú)立危險因素。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;踝肱指數(shù);糖尿病腎病;蛋白尿;腎小球?yàn)V過率

[中圖分類號] R587.2;R692.9 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）32-0032-05

Relationship between ankle brachial pressure index abnormality and early renal damage in patients with type 2 diabetes

MAO Shengcheng ? DING Liqing ? WU Xiang ? CHEN Lili

Department of Endocrinology， Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou ? 310012，China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between ankle brachial pressure index （ABI） abnormality and early renal damage in patients with proteinuria-negative type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods Six hundred and fifty-four patients with T2DM who were hospitalized in the Department of Endocrinology of our hospital from January 2015 to December 2018 and underwent ABI examination were enrolled and divided into three groups according to the urine albumin-to-creatinine ratio （UACR） as the normal proteinuria group （UACR<30 mg/g）， the micro-proteinuria group （30 mg/g≤UACR<300 mg/g） and the massive proteinuria group （UACR≥300 mg/g）. The incidence of ABI abnormality in each group was analyzed. Excluding patients who were using ACEI or ARBs， 215 patients with negative proteinuria were divided into two groups according to eGFR levels： normal eGFR group[eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）] and mildly reduced eGFR group[eGFR≥60 and <90 mL/（min·1.73 m2）]. The incidences of ABI abnormality in the two groups were analyzed and logistic regression analysis of the relationship between ABI abnormality and early renal damage in diabetic patients was conducted. Results The incidence of ABI abnormality in patients with T2DM was 25.08%. Compared with the normal proteinuria group （11.84%）， the incidences of ABI abnormality in the micro-proteinuria group and massive proteinuria group were significantly increased（P<0.01）， with 31.75% and 56.79% respectively， indicating an upward trend. The incidence of ABI abnormality in patients with proteinuria-negative T2DM was 16.28%（35/215）. Compared with the normal eGFR group （11.56%）， the incidence of ABI abnormality in the mildly reduced eGFR group was significantly higher （P<0.01）， with 35.72%. It was found Logistic regression analysis that ABI abnormalitiy was the risk factor for early renal damage in patients with proteinuria-negative T2DM after adjusting relevant risk factors （OR=2.16， P=0.002）. Meanwhile， age， duration of diabetes， HbA1c， SBP， HDL-C and hypertension with diabetes were also influential factors for early renal damage in patients with proteinuria-negative T2DM. Conclusion ABI abnormality is an independent risk factor for early renal damage in patients with proteinuria-negative T2DM.

[Key words] Type 2 diabetes; Ankle brachial pressure index; Diabetic nephropathy; Proteinuria; Glomerular filtration rate

隨著2型糖尿?。═2DM）的患病率逐年上升，糖尿病腎臟病變（DN）和糖尿病腎?。―KD）已成為終末期腎病（ERSD）的主要原因，也是T2DM的主要微血管并發(fā)癥之一[1]。極高比例的糖尿病患者發(fā)生DKD，其一旦進(jìn)入臨床蛋白尿期，進(jìn)展極快，且沒有特別有效的治療，關(guān)鍵在于預(yù)防，因此早期診斷、延緩DKD的發(fā)生發(fā)展對降低大血管事件的發(fā)生風(fēng)險、改善糖尿病患者的生活質(zhì)量及提高其存活率具有重要意義[2]。

踝肱指數(shù)（ABI）是目前臨床上判斷外周動脈疾?。≒AD）嚴(yán)重程度的一項(xiàng)重要臨床指標(biāo)，其敏感性高、特異性強(qiáng)、價格低廉、安全無創(chuàng)，廣泛應(yīng)用于臨床[3-5]。ABI是評估全身動脈粥樣硬化負(fù)荷的一個重要指標(biāo)，其減低與心腦血管疾病、糖尿病足的發(fā)生發(fā)展及全因死亡率的增高密切相關(guān)[6-8]。近年來研究報道在普通人群中ABI減低與腎功能減退密切相關(guān)[9]，但很少有糖尿病患者ABI減低與DKD的關(guān)系的研究報告，尤其缺乏中國T2DM患者的相關(guān)研究。本研究擬分析T2DM患者ABI異常的發(fā)生率，并進(jìn)一步探討伴蛋白尿陰性的T2DM患者ABI異常與早期腎臟損害的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月～2018年12月于我院內(nèi)分泌科住院并接受ABI檢查的654例T2DM患者作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：研究對象均符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[10]中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病;（2）3個月內(nèi)發(fā)生糖尿病急性代謝并發(fā)癥;（3）合并其他原因?qū)е碌囊暰W(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變者;（4）伴有其他慢性腎臟疾病，如腎小球疾病及其他類型腎病;（5）伴有結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染等?；颊呋蛴H屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 ?記錄患者的性別、年齡、糖尿病病程、吸煙情況、用藥情況、既往疾病史等。測量身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、腰圍等，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 ?研究對象禁食8～10 h。高壓液相法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）;免疫比濁法檢測尿白蛋白;全自動生化儀檢測血糖、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等。

1.2.3 eGFR測定和分組 ?采用簡化MDRD公式計(jì)算：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=186×Scr（-1.154）×年齡（-0.203）×（0.742女）[11]。參考2002年美國腎臟基金制定的《慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》K/DOQI[12]制定 eGFR分組標(biāo)準(zhǔn)：（1）eGFR正常組：eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）;（2）eGFR輕度下降組：eGFR≥60且<90 mL/（min·1.73 m2）。

1.2.4 ABI測定和分組 ?根據(jù) 2013版《美國心臟病學(xué)學(xué)會基金會/外周動脈疾病指南》制定本研究ABI測定方法和分組標(biāo)準(zhǔn)[13]。ABI測定：專業(yè)技師采用多普勒血流探測儀測量患者仰臥位時雙側(cè)肱動脈和踝動脈血壓（分別測定脛后動脈或足背動脈血壓，取高值），ABI=踝/肱動脈血壓比值，篩選雙側(cè)ABI中較低值納入本研究。ABI分組：（1）ABI正常組：ABI>0.9;（2）ABI異常組：ABI≤0.9（注：本研究中無 ABI≥1.4的病例）。

1.2.5 蛋白尿診斷和分組 ?根據(jù)2019版中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南[2]制定蛋白尿分組標(biāo)準(zhǔn)，蛋白尿分組：（1）正常蛋白尿組：UACR<30 mg/g;（2）微量蛋白尿組：30 mg/g≤UACR<300 mg/g;（3）大量蛋白尿組：UACR≥300 mg/g。

1.2.6 糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）和糖尿病周圍神經(jīng)病變（DNP）診斷標(biāo)準(zhǔn) ?根據(jù)2002年糖尿病性視網(wǎng)膜病變國際臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[14]：眼科專科醫(yī)生行眼底檢查，確診DR。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[10]DNP診斷標(biāo)準(zhǔn)確診DNP：（1）糖尿病病史;（2）確診糖尿病后發(fā)生的神經(jīng)病變;（3）臨床體征、癥狀符合DNP的表現(xiàn);（4）下列5項(xiàng)中有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上出現(xiàn)異常：振動覺異常;踝反射消失;溫度覺異常;足部感覺消失或減退;神經(jīng)傳導(dǎo)速度減緩。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Logistic回歸分析ABI減低與早期腎臟損害的關(guān)系。P<0.05或P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本資料

本研究共納入T2DM患者654例，其中男296例（45.26%），根據(jù)UACR水平分為三組，其中正常蛋白尿組321例（占49.08%），微量蛋白尿組252例（占38.53%），大量蛋白尿組81例（占12.39%）。見表1。與正常蛋白尿組相比，微量蛋白尿組和大量蛋白尿組的年齡、糖尿病病程、吸煙比例、SBP、HbA1c、TG、高血壓、ACEI或ARBs藥物使用比例、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變等呈顯著性升高。見表1。

表1 ? 研究對象基本資料

注：與正常蛋白尿組比較，*P<0.01

2.2不同蛋白尿組的ABI各組分布情況

納入本研究的654例T2DM患者，其ABI異常發(fā)生率為25.08%。與正常蛋白尿組（11.84%）相比，微量蛋白尿組及大量蛋白尿組的ABI異常發(fā)生率呈顯著性升高，分別為31.75%、56.79%（P<0.01），呈上升趨勢。見表2。

表2 ? 不同蛋白尿組的ABI各組構(gòu)成比[n（%）]

注：*與正常蛋白尿組比較，P<0.01

2.3 伴蛋白尿陰性的T2DM患者ABI水平與早期腎臟損害的相關(guān)性研究

剔除正在使用ACEI或ARBs類藥物的患者，伴蛋白尿陰性的T2DM患者為215例（32.87%），其eGFR均≥60 mL/（min·1.73 m2），根據(jù)eGFR水平分成兩組：eGFR正常組，共173例;eGFR輕度下降組，共42例。

2.3.1 不同eGFR組的ABI各組的分布情況 ?伴蛋白尿陰性的T2DM患者215例中的ABI異常的發(fā)生率為16.28%（35/215），較總體T2DM患者有所下降。與eGFR正常組（11.56%）相比，eGFR輕度下降組的ABI異常發(fā)生率顯著升高，為35.72%（P<0.01）。見表3。

表3 ? 蛋白尿陰性的T2DM患者不同eGFR組的ABI各組構(gòu)成比

[n（%）]

注：*與eGRF正常組比較，P<0.01

2.4 伴蛋白尿陰性的T2DM患者早期腎臟損害的相關(guān)危險因素分析

2.4.1 伴蛋白尿陰性的T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害的單因素二元Logistic回歸分析 ?分析T2DM患者早期腎臟損害的影響因素，以eGFR水平分組為因變量，以性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史、SBP、HbA1c、腰圍、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、是否合并高血壓、是否合并糖尿病視網(wǎng)膜病變，是否合并糖尿病神經(jīng)病變作為自變量，做單因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：ABI異常是伴蛋白陰性的T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害的危險因素（OR=2.27，P=0.001）。同時，性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史、HbA1c、SBP、BMI、HDL-C、合并高血壓是伴蛋白尿陰性的T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害的影響因素。見表4。

表4 ? 伴蛋白尿陰性的T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害的單因素Logistic回歸分析

2.4.2 伴蛋白尿陰性的T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害的多因素二元Logistic回歸分析 ?以單因素二元Logistic回歸分析有意義的變量作自變量，eGFR水平分組為因變量，作多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：ABI異常是伴蛋白陰性的T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害的危險因素（OR=2.16，P=0.002）;同時，年齡、糖尿病病程、HbA1c、SBP、HDL-C、合并高血壓是T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害的影響因素。見表5。

3討論

T2DM患病率呈上升趨勢，其慢性并發(fā)癥致死率、致殘率極高，已成為全世界面臨的共同難題。最新國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）調(diào)查發(fā)現(xiàn)，80%以上的ESRD由高血壓、糖尿病或兩種疾病共同引起，其中12%～55%的ESRD由糖尿病引起，另外，糖尿病患者的ESRD的發(fā)病率較無糖尿病患者高10倍[15]，造成了嚴(yán)重的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。DKD是糖尿病最常見慢性微血管并發(fā)癥之一，其起病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，容易忽視，一旦進(jìn)入臨床蛋白尿期進(jìn)展極快，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因，需早期診斷與治療。

本研究發(fā)現(xiàn)在整體T2DM患者中，微量蛋白尿組ABI異常發(fā)生率較正常蛋白尿組顯著升高，而大量蛋白尿組ABI異常發(fā)生率更顯著，可見ABI異常與蛋白尿發(fā)生密切相關(guān)。國內(nèi)的一項(xiàng)回顧性研究顯示在200例T2DM患者中，ABI異常組UACR異常率顯著高于ABI正常組，Spearman相關(guān)性分析顯示ABI與UACR呈顯著負(fù)相關(guān)[16]。Chen FA等[17]研究發(fā)現(xiàn)在中晚期腎損害患者中，ABI異常患者UACR水平顯著高于ABI正?；颊?，經(jīng)過平均13個月的隨訪觀察，ABI異?；颊遝GFR水平下降較ABI正?；颊吒@著。另外一項(xiàng)臨床研究顯示與ABI正常組相比，ABI異常組eGFR水平顯著下降，且ABI異常是eGFR下降的獨(dú)立危險因素[18]。

傳統(tǒng)意義上我們認(rèn)為DKD的病程首先出現(xiàn)eGFR水平增加，然后出現(xiàn)微量白蛋白尿，隨著尿蛋白水平增加繼而出現(xiàn)腎功能減退，最終進(jìn)展為ESRD。近來隨著糖尿病腎臟病的研究深入，發(fā)現(xiàn)有部分糖尿病患者在蛋白尿陰性時，已出現(xiàn)腎功能不全。國外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)有10%的蛋白尿陰性的1型糖尿病患者出現(xiàn)早期進(jìn)行性腎功能減退（1年內(nèi)eGFR下降率大于3.3%），其早期進(jìn)行性腎功能減退與ESRD發(fā)生風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)[19]。DEMAND研究發(fā)現(xiàn)在11 315例合并腎功能損害的T2DM患者，有20.5%的患者蛋白尿陰性[20]。另外，Retnakaran R等[21]對4000多例腎功能正常的T2DM患者進(jìn)行隨訪觀察15年，結(jié)果顯示有28%的患者出現(xiàn)不同程度的腎功能下降，但腎功能下降患者中有51%的患者UACR水平正常。因此，進(jìn)一步探討伴蛋白尿陰性的T2DM中，其ABI異常與早期腎臟損害的關(guān)系是十分必要的。

本研究發(fā)現(xiàn)在654例T2DM患者中，蛋白尿陰性患者占49.08%，其中eGFR輕度下降組的ABI異常發(fā)生率高達(dá)35.72%，較eGFR正常組顯著升高，同時，ABI異常是伴蛋白尿陰性的T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害的獨(dú)立危險因素?？梢?，ABI異常與伴蛋白尿陰性的T2DM患者發(fā)生早期腎臟損害密切相關(guān)，我們需早期進(jìn)行ABI監(jiān)測，以便早期診斷糖尿病腎病，延緩病情進(jìn)展。

本研究存在以下局限性：首先，本研究人群為內(nèi)分泌科住院患者，存在一定局限性，可進(jìn)一步對社區(qū)糖尿病人群進(jìn)行研究分析。其次，很多老年糖尿病患者可能存在下肢動脈硬化，ABI結(jié)果呈假陰性，本研究未去除此部分患者，可能對研究結(jié)果有一定影響。再次，本研究是橫斷面研究，需要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性研究，探討ABI減低與ERSD的關(guān)系，為DKD的預(yù)防及治療提供依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] The American Diabetes Association. Summary of revisions for the 2010 clinical practice recommendations[J]. Diabetes Care，2010，33（1）：S3.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2019，（1）：15-28.

[3] Chen SC，Lee MY，Huang JC，et al. Association of far-infrared radiation therapy and ankle-brachial index of patients on hemodialysis with peripheral artery occlusive disease[J]. Int J Med Sci，2016，13（12）：970-976.

[4] Saeed L，Kifayat U，Imtiaz M，et al. Prevalence of peripheral arterial disease diagnosed by ankle brachial index among chronic kidney disease patients in a tertiary care unit[J]. Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation，2015，26（5）： 924-930.

[5] Bird CE，Criqui MH，F(xiàn)ronek A，et al. Quantitative and qualitative progression of peripheral arterial disease by non-invasive testing[J]. Vase Med，1999，（4）：15-21.

[6] 張凈，薛耀明. 2型糖尿病踝肱指數(shù)異常相關(guān)危險因素分析對糖尿病足的預(yù)測價值[J]. 中華內(nèi)科雜志，2013， 52（11）：951-954.

[7] Alvarez-Sabin J，Quintana M，Santamarina E，et al. Low ankle-brachial index predicts new vascular events and functional outcome after 1 year in patients with non-cardioembolic stroke：Our experience and review[J]. Eur J Neuurol，2014，21（1）：100-106.

[8] 盧生芳，于峰，韓伏蒞，等. 踝臂指數(shù)與缺血性腦卒中的關(guān)系[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2013，34（1）：81-84.

[9] Xu B，Dai M，Li M，et al.Low grade albuminuria is associated with peripheral artery disease in Chinese diabetic patients[J]. Atherosclerosis，2014，（232）：285-288.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J]. 中華糖尿病雜志，2018，10（1）：4-67.

[11] Levey AS，Bosch JP，Lewis JB，et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine：A new prediction equation. Modification of diet in renal disease study group[J]. Ann Intern Med，1999， 130（6）：461-470.

[12] National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease：Evaluation，classification，and stratification[J]. Am J Kidney Dis，2002，39（1）：S1-S266.

[13] Anderson JL，Halperin JL，Albert NM. Management of patients with peripheral artery disease（complilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA guideline recommendations）：A report of the American college of cardiology foundation/American heart association task force on practice guidelines[J]. Circulation，2013，127（13）：1425-1443.

[14] Wilkinson CP，F(xiàn)erris FR， Klein RE，et al. Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales[J]. Ophthalmology，2003，（110）：1677-1682.

[15] Cho NH，Shaw JE，Karuranga S，et al. IDF Diabetes Atlas：Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045[J]. Diabetes Research and Clinical Practice，2018，（138）：271-281.

[16] 嚴(yán)麗，龔建忠，孔令怡. 2型糖尿病病人踝臂指數(shù)與尿微量白蛋白/肌酐比值的相關(guān)性分析[J]. 安徽醫(yī)藥，2019， 23（2）：313-317.

[17] Chen FA，Yang CY，Yang WC，et al. Ankle-brachial index is a powerful predictor of renal outcome and cardiovascular events in patients with chronic kidney disease[J].Scientific World Journal，2012，2012（6）：1-6.

[18] Jin X，Ma JH，Shen Y，et al. An analysis of the relationship between ankle-brachial index and estimated glomerular filtration rate in type 2 diabetes[J]. Angiology，2013， 64：237-241.

[19] Krolewski AS. Progressive renal decline：The new paradigm of diabetic nephropathy in type 1 diabetes[J]. Diabetes Care，2015，38（6）：954-962.

[20] Dwyer JP，Parving HH，Hunsicker LG，et al.Renal dysfunction in the presence of normoalbuminuria in type 2 diabetes：Results from the DEMAND study[J]. Cardiorenal Med，2012，（2）：1-10.

[21] Retnakaran R，Cull CA，Thorne KI，et al. Risk factors for renal dysfunction in type2 diabetes：U.K. prospective diabetes study 74[J]. Diabetes，2006，55（6）：1832-1839.

（收稿日期：2019-08-30）