譚珊 任建敏 史楊

[摘要] 目的 分析兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病微小殘留病檢測(cè)的臨床價(jià)值。 方法 選取2010年11月～2012年1月在我院接受治療的急性T淋巴細(xì)胞白血病患兒72例作為研究對(duì)象，在患兒治療的不同時(shí)間點(diǎn)，對(duì)其實(shí)施多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)跟蹤監(jiān)測(cè)，對(duì)不同微小殘留病水平患兒的臨床特征和預(yù)后進(jìn)行觀察、分析。 結(jié)果 在對(duì)72例患兒進(jìn)行隨訪(fǎng)1個(gè)月～7年，其中存活51例（70.83%）、發(fā)生事件20例（27.78%）、死亡1例（1.38%），死亡患兒是由于在誘導(dǎo)治療期間骨髓抑制感染性休克所導(dǎo)致;疾病復(fù)發(fā)15例（20.83%）;隨著對(duì)患兒的治療，在最終存活的51例患兒中，通過(guò)對(duì)其監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)其微小殘留病水平一直低于檢測(cè)下限，且無(wú)事件發(fā)生。隨著疾病治療的持續(xù)，患兒微小殘留病陽(yáng)性率逐漸升高;患兒微小殘留病水平中位數(shù)呈先降低后升高的現(xiàn)象;其中強(qiáng)化治療前微小殘留病陽(yáng)性例數(shù)明顯高于誘導(dǎo)治療33 d、鞏固治療前和再誘導(dǎo)治療前，微小殘留病水平中位數(shù)明顯高于誘導(dǎo)治療33 d、鞏固治療前，而微小殘留病中位數(shù)明顯低于誘導(dǎo)治療33 d、鞏固治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在完全緩解的62例患兒中，有6例患兒的水平≥10-2，5例復(fù)發(fā)、1例死于感染;有12例患兒的水平在（1～10）10-3之間，5例復(fù)發(fā)、且1例患兒由于并發(fā)癥而出現(xiàn)死亡;微小殘留病水平在（1～10）10-4之間的患兒23例，有1例患兒出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)現(xiàn)象。部分緩解患兒共5例，但有2例出現(xiàn)病情復(fù)發(fā);在5例未緩解的患兒中，均誘導(dǎo)失敗。微小殘留病水平<10-4組和微小殘留病水平10-4～10-3組完全緩解例數(shù)明顯高于微小殘留病水平≥10-2組和微小殘留病水平10-3～10-2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 對(duì)急性T淋巴細(xì)胞白血病患兒進(jìn)行微小殘留病水平檢測(cè)，可以評(píng)估患兒的早期治療情況，對(duì)調(diào)整治療策略、病情預(yù)后評(píng)估具有重要作用。

[關(guān)鍵詞] 急性T淋巴細(xì)胞;白血病;微小殘留病;檢測(cè);預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R733.7 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）32-0115-04

Clinical value analysis of detection of minimal residual disease in children with acute T lymphocytic leukemia

TAN Shan ? REN Jianmin ? SHI Yang

Department of Clinical Laboratory， Lishui Central Hospital in Zhejiang Province， Lishui ? 323000， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical value of the detection of minimal residual disease in children with acute T lymphocytic leukemia. Methods A total of 72 children with acute T lymphocytic leukemia treated in our hospital from November 2010 to January 2012 were enrolled. Multi-parameter flow cytometry was performed at different time points of treatment. The clinical features and prognosis of the children with different minimal residual disease levels were observed and analyzed. Results The 72 patients were followed up for 1 month to 7 years， of which there were 51 survived patients （70.83%）， 20 patients with incident （27.78%）， and one death （1.38%） caused by myelosuppression septic shock during induction therapy， and 15 patients with recurrence （20.83%）. With the continuous treatment and monitoring， of the 51 survived patients， it was found that the levels of minimal residual disease were lower than the lower limit of detection and there was no incident. With the continuous treatment， the positive rate of minimal residual disease in children was increased gradually， and the median number of minimal residual disease in children was first decreased and then increased. The number of positive cases of minimal residual disease before intensive treatment was significantly higher than that after 33 days of induction treatment， before consolidation treatment and before re-induction treatment，and the median of minimal residual disease was significantly higher than that after 33 days of induction treatment and before consolidation treatment， with statistically significant differences（P<0.05）. Of the 62 patients with complete remission， there were 6 patients with levels ≥10-2， including 5 patients with recurrence and one death due to infection， 12 patients with levels between （1-10）10-3， including 5 patients with recurrence and one death due to complications， and 23 patients with levels between （1-10） 10-4， including 1 patient with recurrence. There were 5 patients with partial remission， including 2 patients with recurrence. Of the 5 patients without remission， induction was failed. The numbers of cases of total remission of the group with minimal residual disease levels <10-4 and the group with minimal residual disease levels between 10-4-10-3 were significantly higher than those of the group with minimal residual disease levels ≥10-2 and the group with minimal residual disease levels between 10-3-10-2， with statistically significant differences（P<0.05）. Conclusion The detection of minimal residual disease level in children with acute T-lymphocytic leukemia can evaluate the early treatment of children and plays an important role in the adjustment of treatment strategies and the evaluation of disease prognosis.

[Key words] Acute T lymphocytes; Leukemia; Minimal residual disease; Detection; Prognosis

兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病是臨床上常見(jiàn)的兒童腫瘤疾病，并且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病患兒會(huì)出現(xiàn)貧血、出血發(fā)熱、蒼白乏力、食欲減退等臨床癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致患兒出現(xiàn)的身體健康等嚴(yán)重的負(fù)面影響，若不能對(duì)患兒實(shí)施合理有效的治療，此病會(huì)危及患兒的生命安全[2-3]。臨床上主要對(duì)兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病患兒實(shí)施化療治療，以改善患兒的生存狀況，并且長(zhǎng)期無(wú)事件生存率接近75%～80%，但是仍有接近20%的兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病患兒會(huì)出現(xiàn)治療失敗的現(xiàn)象[4]。導(dǎo)致兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病患兒治療失敗的原因主要是由于復(fù)發(fā)，因此在對(duì)兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病患兒實(shí)施治療期間，需要對(duì)其治療效果進(jìn)行不斷的監(jiān)測(cè)，掌握患者疾病治療期間的指標(biāo)變化情況，進(jìn)而對(duì)疾病的復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并判斷預(yù)后[5-6]。本文主要研究?jī)和毙訲淋巴細(xì)胞白血病微小殘留病檢測(cè)的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年11月～2012年1月在我院接受治療的急性T淋巴細(xì)胞白血病患兒72例作為研究對(duì)象，在患兒接受治療期間，選取不同的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，對(duì)其實(shí)施多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測(cè)，對(duì)不同微小殘留病水平患兒的臨床特征和預(yù)后進(jìn)行觀察、分析。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：所有患兒均在我院接受維持2周以上的規(guī)律性治療。所有入選的患兒年齡為1～12歲，平均（6.43±0.59）歲;男41例、女31例;初診時(shí)患兒的外周血白細(xì)胞為（2.7～726.0）×109/L，平均為（328.24±31.95）×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：伴隨有其他疾病的患兒;不能自始至終配合完成本研究的患兒。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)展開(kāi)，所有患兒家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 ?在治療時(shí)，均給予患兒進(jìn)行潑尼松試驗(yàn)，連續(xù)7 d，對(duì)于反應(yīng)良好者，其治療方案采取中危1組，治療時(shí)首先進(jìn)行誘導(dǎo)治療，主要藥物包括柔紅霉素、潑尼松、長(zhǎng)春新堿左旋門(mén)冬酰胺酶;然后實(shí)施鞏固治療，主要藥物包括環(huán)磷酰胺、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷;治療后暫停治療2周，再進(jìn)行重復(fù)治療;在對(duì)患兒實(shí)施4輪的甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤進(jìn)行髓外白血病預(yù)防性治療，甲氨蝶呤的劑量為5 g/（m2·次），共治療8周;給予患兒地塞米松、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、左旋門(mén)冬酰胺酶治療，然后對(duì)患者1輪再誘導(dǎo)治療，所使用的藥物主要包括6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺;在對(duì)患者實(shí)施再誘導(dǎo)治療2周，需要給予其維持治療，同時(shí)要給予其強(qiáng)化治療，藥物主要包括長(zhǎng)春新堿、地塞米松、大劑量阿糖胞苷和左旋門(mén)冬酰胺酶，強(qiáng)化治療需要每隔12周進(jìn)行一次，共3次;男孩治療36個(gè)月，女孩治療30個(gè)月[9-10]。

若患兒經(jīng)過(guò)尼潑松試驗(yàn)，出現(xiàn)較差的反應(yīng)，這時(shí)需要對(duì)其實(shí)施高危組治療，首先給予患兒柔紅霉素、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、左旋門(mén)冬酰胺酶等藥物進(jìn)行誘導(dǎo)治療;然后給予患兒6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺等藥物進(jìn)行鞏固治療;然后對(duì)患兒實(shí)施2輪的地塞米松、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、左旋門(mén)冬酰胺酶，地塞米松、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春地新、柔紅霉素、異環(huán)磷酰胺、左旋門(mén)冬酰胺酶，地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、左旋門(mén)冬酰胺酶進(jìn)行治療，總療程為24個(gè)月。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo) ?使用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)對(duì)微小殘留病進(jìn)行檢測(cè)，在檢測(cè)時(shí)使用四色熒光免疫直接標(biāo)記法;在正常人群中，末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶陽(yáng)性T細(xì)胞只會(huì)在胸腺中檢測(cè)到，很少能夠在骨髓和外周血檢測(cè)到，因此在對(duì)患兒檢測(cè)時(shí)，膜表面CD3、CD5共表達(dá)是細(xì)胞的常用免疫表型。CD34屬于抗體，為原始細(xì)胞標(biāo)記;CD19、CD33和HLA-DR多表達(dá)在正常的脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶陽(yáng)性骨髓細(xì)胞上[11-12]，其具有較強(qiáng)的表達(dá)性，但是在幼型T細(xì)胞的表達(dá)上較少，因此可以將患者正常的骨髓細(xì)胞和白血病細(xì)胞分開(kāi)，因此可以將4個(gè)抗體免疫組合，應(yīng)用于兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病微小殘留病檢測(cè)當(dāng)中，分別為脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶、CD5、CD3、CD19、CD33、HLA-DR;脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶、cCD3、CD3、CD19、CD33、HLA-DR;CD34、CD5、CD3、CD19、CD33、HLA-DR;CD34、cCD3、CD3、CD19、CD33、 HLA-DR[13]。

使用參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)，對(duì)所有接受治療的患兒進(jìn)行檢測(cè)，每次檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)為誘導(dǎo)治療的第33天、誘導(dǎo)治療結(jié)束鞏固治療前、再誘導(dǎo)治療前、強(qiáng)化治療前等4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的骨髓細(xì)胞，實(shí)施微小殘留病追蹤檢測(cè)，若微小殘留病檢測(cè)值<1×104，則為陰性，即為免疫學(xué)緩解;若微小殘留病檢測(cè)值≥1×104，則為陽(yáng)性[14]。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)患兒的治療情況、不同治療階段微小殘留病水平和轉(zhuǎn)歸情況、誘導(dǎo)治療第33天的微小殘留病水平、骨髓緩解狀況、復(fù)發(fā)情況，并進(jìn)行對(duì)比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS21.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒的治療情況

在對(duì)72例患兒進(jìn)行隨訪(fǎng)1個(gè)月～7年，其中存活51例（70.83%）、發(fā)生事件20例（27.78%）、死亡1例（1.38%），死亡患兒是由于在誘導(dǎo)治療期間骨髓抑制感染性休克所導(dǎo)致;疾病復(fù)發(fā)15例（20.83%）。

2.2 患兒不同治療階段微小殘留病水平和轉(zhuǎn)歸情況

在最終存活的51例患兒中，通過(guò)對(duì)其監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)其微小殘留病水平一直低于檢測(cè)下限，且無(wú)事件發(fā)生。隨著疾病治療的持續(xù)，患兒微小殘留病陽(yáng)性率逐漸升高;患兒微小殘留病水平中位數(shù)呈先降低后升高的現(xiàn)象。其中強(qiáng)化治療前微小殘留病陽(yáng)性例數(shù)明顯高于誘導(dǎo)治療33 d、鞏固治療前和再誘導(dǎo)治療前，微小殘留病水平中位數(shù)明顯高于誘導(dǎo)治療33 d、鞏固治療前，而微小殘留病中位數(shù)明顯低于誘導(dǎo)治療33 d、鞏固治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 患兒誘導(dǎo)治療第33天的微小殘留病水平、骨髓緩解狀況、復(fù)發(fā)情況

在完全緩解的62例患兒中，有6例患兒的水平≥10-2，5例復(fù)發(fā)、1例死于感染;有12例患兒的水平在（1～10）10-3之間，5例復(fù)發(fā)、且1例患兒由于并發(fā)癥而出現(xiàn)死亡;微小殘留病水平在（1～10）10-4之間的患兒23例，有1例患兒出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)現(xiàn)象。部分緩解患兒共5例，但有2例出現(xiàn)病情復(fù)發(fā);在5例未緩解的患兒中，均誘導(dǎo)失敗。微小殘留病水平<10-4組和微小殘留病水平10-4～10-3組完全緩解例數(shù)明顯高于微小殘留病水平≥10-2組和微小殘留病水平10-3～10-2組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 ? 患兒不同治療階段微小殘留病水平和轉(zhuǎn)歸情況[n（%）]

3 討論

兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病是臨床上較為常見(jiàn)的疾病，此病的產(chǎn)生與患兒所處的環(huán)境因素、感染因素、免疫缺陷、基因遺傳等有關(guān)[15-16]。兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病是一種惡性疾病，此病對(duì)患兒的身體機(jī)能有著嚴(yán)重的負(fù)面影響，患兒在發(fā)病期間會(huì)出現(xiàn)低熱、出血、貧血以及全身系統(tǒng)系疾病，嚴(yán)重危及患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和生命安全[17-19]。臨床上主要對(duì)兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病患兒實(shí)施化療治療，以改善患兒的病情，延長(zhǎng)患兒的生存周期，但是在化療治療期間，誘導(dǎo)失敗、誘導(dǎo)期死亡仍具有較高的發(fā)生率。在對(duì)兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病患兒治療期間，需要對(duì)其微小殘留病水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以了解患兒在治療期間的風(fēng)險(xiǎn)性，然后根據(jù)檢測(cè)的結(jié)果，對(duì)患兒的臨床療效進(jìn)行評(píng)定，并且可以判斷患兒的預(yù)后和復(fù)發(fā)情況[20-21]。

兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病檢測(cè)的重點(diǎn)主要有兩個(gè)方面，一個(gè)是需要特異性高、簡(jiǎn)便、靈敏度高的實(shí)用的方法;二是還需要證實(shí)指標(biāo)和兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病存在一定的相關(guān)性，從而用于指導(dǎo)臨床治療兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病。多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)是一種對(duì)細(xì)胞樣品快速定量分析和分選的精密儀器，隨著流式細(xì)胞儀的不斷更新發(fā)展以及大量表面抗原和抗體的研制成功，從而為流式細(xì)胞儀進(jìn)行免疫表型分析提供了可靠的手段。白血病作為兒童常見(jiàn)惡性腫瘤，和正常的造血白細(xì)胞相比，其表面的分化抗原表達(dá)遭到了破壞，因此本研究使用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)對(duì)微小殘留病進(jìn)行檢測(cè)，在檢測(cè)時(shí)使用四色熒光免疫直接標(biāo)記法，結(jié)果顯示在對(duì)72例患兒進(jìn)行隨訪(fǎng)1個(gè)月～7年，其中存活51例（70.83%）、發(fā)生事件20例（27.78%）、死亡1例（1.38%），死亡患兒是由于在誘導(dǎo)治療期間骨髓抑制感染性休克所導(dǎo)致;疾病復(fù)發(fā)15例（20.83%）;隨著對(duì)患兒的治療，在最終存活的51例患兒中，通過(guò)對(duì)其監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)其微小殘留病水平一直低于檢測(cè)下限，且無(wú)事件發(fā)生。隨著疾病治療的持續(xù)，患兒微小慘殘留病陽(yáng)性率逐漸升高;患兒微小殘留病水平中位數(shù)、微小殘留病中位數(shù)呈先降低后升高的現(xiàn)象;在完全緩解的62例患兒中，有6例患兒的水平≥10-2，5例復(fù)發(fā)、1例死于感染;有12例患兒的水平在（1～10）10-3之間，5例復(fù)發(fā)、且1例患兒由于并發(fā)癥而出現(xiàn)死亡;微小殘留病水平在（1～10）10-4之間的患兒23例，有1例患兒出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)現(xiàn)象。部分緩解患兒共5例，但有2例出現(xiàn)病情復(fù)發(fā);在5例未緩解的患兒中，均誘導(dǎo)失敗。

綜上所述，對(duì)急性T淋巴細(xì)胞白血病患兒進(jìn)行微小殘留病水平檢測(cè)，可以評(píng)估患兒的早期治療情況，對(duì)調(diào)整治療策略、病情預(yù)后評(píng)估具有重要作用，值得被推廣、應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-06-06）