強(qiáng)迫癥物理治療進(jìn)展☆

王凱風(fēng) 范青 宋立升○☆

強(qiáng)迫癥是以侵入性、破壞性的強(qiáng)迫思維和強(qiáng)迫行為為主要臨床癥狀的精神障礙。在世界范圍內(nèi)，其終身患病率為0.8%～3.0%[1]。目前強(qiáng)迫癥的治療，一線藥物為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），一線心理治療為以暴露反應(yīng)預(yù)防（exposure and response prevention，ERP）為主的認(rèn)知行為療法，且兩者聯(lián)合優(yōu)于單用藥物治療[2]。但遺憾的是，以上干預(yù)方法對(duì)40%～60%的強(qiáng)迫癥患者無效[3]?？梢?，常規(guī)治療方法有其局限性，尤其對(duì)難治性強(qiáng)迫癥療效不佳。因此，物理療法在強(qiáng)迫癥的治療中逐漸得以發(fā)展。物理治療方法主要有經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激、腦深部電刺激和無抽搐電休克療法等，本文就這4種物理治療方法在強(qiáng)迫癥中的研究和應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation， TMS）是近些年發(fā)展出的一種無創(chuàng)、安全性好的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。其作用原理是通電線圈快速變化的電流產(chǎn)生變化的磁場，作用于特定腦區(qū)，使其產(chǎn)生微弱電流，從而改變相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)生理活動(dòng)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）采用固定的頻率重復(fù)發(fā)送脈沖，是TMS的經(jīng)典模式，多用于治療中。低頻rTMS（≤1 Hz；LF-rTMS）對(duì)大腦皮層起抑制作用，高頻rTMS（≥5 Hz；HF-rTMS）對(duì)大腦皮層起興奮作用。rTMS具有良好的耐受性，不良反應(yīng)主要包括一過性頭痛、聽力變化等，一般可自行緩解，極少數(shù)會(huì)誘發(fā)癲癇。自從GREENBERG等[4]第一次用rTMS治療強(qiáng)迫癥以來，探索rTMS治療強(qiáng)迫癥的研究越來越多。

BERLIM等[5]對(duì)rTMS治療強(qiáng)迫癥的研究進(jìn)行meta分析，納入1995年至2012年的10個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，共282例被試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS治療強(qiáng)迫癥有效，真、偽刺激組的應(yīng)答率分別為35%和13%，在治療方案上，推薦頻率為低頻，推薦靶點(diǎn)為輔助運(yùn)動(dòng)區(qū) （supplementary motor area，SMA）和眶額回（orbit frontal cortex，OFC），不推薦背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。 SINGH 等[6]對(duì)SMA和OFC哪個(gè)干預(yù)靶點(diǎn)效果更好的問題進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個(gè)腦區(qū)在治療效果方面并無顯著差異。輔助運(yùn)動(dòng)前區(qū)（pre-supplementary motor area，pre-SMA）是輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的一部分，作為更精細(xì)的刺激靶點(diǎn)，近年來逐漸引起了學(xué)者們的興趣。MANTOVANI等[7]首次選取pre-SMA作為靶點(diǎn)進(jìn)行LF-rTMS干預(yù)強(qiáng)迫癥的研究，發(fā)現(xiàn)在干預(yù)4周后，真、偽刺激組的耶魯—布朗強(qiáng)迫癥狀量表（Yale-Brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS）減分率分別為 25%和12%，而在干預(yù)8周后，真刺激組的減分率上升到40%以上，表明pre-SMA可能是一個(gè)有效的干預(yù)靶點(diǎn)。但ARUMUGHAM等[8]的研究卻得出相反結(jié)果，該研究同樣使用LF-rTMS干預(yù)強(qiáng)迫癥患者雙側(cè)pre-SMA，真、偽刺激組各20例患者，干預(yù)3周后，兩組Y-BOCS評(píng)分并無顯著降低。

除了尋找更優(yōu)的干預(yù)腦區(qū)外，rTMS刺激模式也是一個(gè)探索的方向。近些年來，在經(jīng)典的rTMS基礎(chǔ)上發(fā)展出爆發(fā)式刺激（theta-burst stimulation，TBS）。 rTMS模式是單個(gè)脈沖的重復(fù)，而TBS模式是脈沖串的重復(fù)。TBS又分為連續(xù)性 TBS（continuous theta burst stimulation，cTBS）和間歇性 TBS（intermittent theta burst stimulation，iTBS），其對(duì)大腦皮層分別起抑制和興奮的作用。TBS相較常規(guī)rTMS具有刺激強(qiáng)度更低、刺激時(shí)間更短、治療效果更好的優(yōu)點(diǎn)[9]，完成一次cTBS治療僅需48 s，如果能夠應(yīng)用于臨床，將極大提高治療效率，由此可見這一技術(shù)具有巨大的研究價(jià)值。但目前使用TBS治療強(qiáng)迫癥的研究十分缺乏，一項(xiàng)個(gè)案研究[10]對(duì)1例強(qiáng)迫癥患者的DLPFC給予cTBS刺激，在10次治療后，患者強(qiáng)迫癥狀顯著減少，Y-BOCS評(píng)分從19分下降至8分。但個(gè)案研究循證級(jí)別較低，不具有說服力，所以急需開展設(shè)計(jì)更加完善的TBS干預(yù)強(qiáng)迫癥研究。

同樣，rTMS治療強(qiáng)迫癥的療程也尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前研究多采用2～6周的干預(yù)時(shí)長。MANTOVANI等[11]的研究療程為2周共10次，臨床應(yīng)答率為42%；GOMES等[12]的研究療程為4周共20次，臨床應(yīng)答率為67%；最近的研究干預(yù)6周共25次，臨床應(yīng)答率為80%[3]。三項(xiàng)研究都使用1 Hz的低頻rTMS，每次治療時(shí)間20 min，干預(yù)靶點(diǎn)都是雙側(cè)SMA。這提示療程越長，臨床效果可能越好。

顯然，使用rTMS干預(yù)強(qiáng)迫癥的研究還存在很多不足，如參數(shù)尚未統(tǒng)一，對(duì)象只是針對(duì)難治性強(qiáng)迫癥患者，相關(guān)研究也多是小樣本研究。但rTMS作為干預(yù)強(qiáng)迫癥的新興手段，其發(fā)展十分迅速。值得一提的是，2018年8月17日，TMS獲得美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，允許用于強(qiáng)迫癥的治療。

2 經(jīng)顱直流電刺激

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激一樣，都是非侵入性的經(jīng)顱刺激技術(shù)，不同的是tDCS直接輸出恒定、微弱的電流進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)。tDCS有陰、陽兩個(gè)電極，陰極對(duì)腦區(qū)起抑制作用，陽極對(duì)腦區(qū)起興奮作用。在治療過程中，需要將一個(gè)電極放置在靶點(diǎn)腦區(qū)，另一個(gè)電極放置在對(duì)側(cè)頭部或頸部。tDCS不會(huì)引起動(dòng)作電位，具有良好的安全性，常見不良反應(yīng)是治療過程中輕微刺痛感，偶見頭痛、惡心等，但一般可自行緩解[13]。目前使用tDCS治療強(qiáng)迫癥還處于初級(jí)探索階段，這方面的研究十分缺乏，且現(xiàn)有的研究質(zhì)量不高。

2018年發(fā)表的系統(tǒng)綜述[14]回顧了使用tDCS治療強(qiáng)迫癥的12項(xiàng)研究，其中有8項(xiàng)案例研究，3項(xiàng)開放式研究，1項(xiàng)真刺激條件下的隨機(jī)對(duì)照研究，共72例強(qiáng)迫癥患者，結(jié)果表明使用tDCS治療強(qiáng)迫癥可能有效。電極刺激靶點(diǎn)主要是DLPFC、OFC、SMA或pre-SMA，在治療參數(shù)方面，電流強(qiáng)度多采用2 mA，治療次數(shù)10～20次，每次的治療時(shí)間20～30 min，頻率1天1次或1天2次，總之尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[14]。

近期，GOWDA等[15]實(shí)施了第一個(gè)tDCS干預(yù)強(qiáng)迫癥的RCT研究。該研究共招募25例難治性強(qiáng)迫癥患者，真刺激組12例，偽刺激組13例。陽極置于左側(cè)pre-SMA，陰極置于右眶上區(qū)域，每次干預(yù)20 min，每天2次，共5 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，真刺激組中Y-BOCS減分率≥35%的被試有4例，而偽刺激組中為0例[15]。該結(jié)果表明tDCS干預(yù)難治性強(qiáng)迫癥可能有效。

目前來說，tDCS干預(yù)強(qiáng)迫癥的研究多是案例研究和開放式研究，僅有一項(xiàng)小樣本的偽刺激對(duì)照RCT研究，不能排除個(gè)體差異和安慰劑效應(yīng)對(duì)研究結(jié)果的影響，所以需要大樣本、多中心的RCT研究對(duì)療效做進(jìn)一步確認(rèn)，對(duì)治療的最優(yōu)參數(shù)做進(jìn)一步探索。

3 腦深部電刺激

不同于rTMS和tDCS，腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）是一種侵入性的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，需要通過外科手術(shù)，將毫米粗細(xì)的電極植入到指定的深部腦區(qū)，利用電極發(fā)出的微弱、持續(xù)電脈沖，對(duì)神經(jīng)核團(tuán)或神經(jīng)組織起到調(diào)節(jié)作用。DBS具有可調(diào)控性，可通過外部設(shè)備不斷調(diào)整刺激參數(shù)，以達(dá)到最佳的治療效果，如果發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，也可以摘除設(shè)備。雖然DBS治療精神障礙的機(jī)制還不清楚，但這并不影響它在臨床上應(yīng)用。在2009年，美國FDA批準(zhǔn)使用DBS治療難治性強(qiáng)迫癥。

NUTTIN等[16]報(bào)告了第一個(gè)用DBS治療精神障礙的研究，被試為4例難治性強(qiáng)迫癥患者，電極植入內(nèi)囊前肢，治療結(jié)束后，有3例患者的臨床癥狀得到顯著改善。從此，使用DBS治療難治性強(qiáng)迫癥的研究越來越多。其中，具有里程碑意義的是GREENBERG等[17]實(shí)施的多中心研究，該研究入組26例難治性強(qiáng)迫癥患者，選取的刺激靶點(diǎn)為腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體，在最后一次隨訪時(shí)（術(shù)后24～36月）有16例患者Y-BOCS減分率達(dá)到35%以上。2015年發(fā)表的meta分析[18]進(jìn)一步證實(shí)了DBS干預(yù)難治性強(qiáng)迫癥的有效性，該meta分析共納入31項(xiàng)研究，涉及116例被試，患者Y-BOCS的整體減分率為45.1%，治療的整體應(yīng)答率達(dá)到60%，證明DBS對(duì)難治性強(qiáng)迫癥是有效的治療方法[18]。對(duì)于DBS來說，干預(yù)靶點(diǎn)的選擇無疑非常關(guān)鍵。上述meta分析中，有83例患者的干預(yù)靶點(diǎn)為紋狀體區(qū)域 （內(nèi)囊前肢、腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體、伏膈核、腹側(cè)尾狀核），27例患者的干預(yù)靶點(diǎn)為丘腦底核，6例患者的干預(yù)靶點(diǎn)為丘腦下腳，沒有發(fā)現(xiàn)不同靶點(diǎn)在療效上存在顯著差異[18]。

雖然DBS的有效性和安全性逐漸得到醫(yī)學(xué)界認(rèn)可，但它作為一種侵入性的技術(shù)，需要在顱骨上打開骨孔并穿刺大腦，存在顱內(nèi)出血和感染等風(fēng)險(xiǎn)。治療階段常見的不良反應(yīng)有頭痛、躁狂、焦慮和抑郁等，在調(diào)整治療參數(shù)后，一般都會(huì)很快消失。另外，2017年發(fā)表在cell雜志上的一項(xiàng)研究成果引起大家矚目，即不需要做手術(shù)的非侵入性腦深部刺激技術(shù)，它一方面能刺激深部腦區(qū)，一方面又不會(huì)像rTMS干擾靶點(diǎn)外的神經(jīng)組織[19]。但目前這項(xiàng)技術(shù)還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，離臨床應(yīng)用還有一段距離，不過其未來的發(fā)展前景值得期待。

4 無抽搐電休克療法

MECT最常用于治療抑郁癥和精神分裂癥，也可用于治療難治性強(qiáng)迫癥。

FONTENELLE等[20]對(duì)使用ECT治療強(qiáng)迫癥的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，共篩選出50篇文獻(xiàn)，包括279例強(qiáng)迫癥患者，分析后發(fā)現(xiàn)60%患者對(duì)ECT有積極反應(yīng)，但由于大部分是個(gè)案研究，且缺少隨機(jī)對(duì)照研究，所以并不能據(jù)此認(rèn)為ECT對(duì)強(qiáng)迫癥有確切的療效。

近期，AGRAWAL等[21]報(bào)告了 1例只對(duì)MECT有反應(yīng)的強(qiáng)迫癥治療案例，該患者為18歲男性，病程6年，入院時(shí)Y-BOCS評(píng)分35分，在經(jīng)過充分的藥物治療之后，癥狀無改善，且由于病理性遲緩，無法進(jìn)行心理治療。而在經(jīng)過8次MECT治療后，Y-BOCS評(píng)分降至12分。暫停MECT 5 d后，該患者的Y-BOCS評(píng)分又恢復(fù)到35分。繼續(xù)實(shí)施MECT治療，Y-BOCS的評(píng)分在第2、4、6次分別下降到 16分、6分、6分。由于其他原因，MECT治療暫停1周后，其Y-BOCS評(píng)分重新恢復(fù)到35分。在這個(gè)案例中，MECT顯示了有力的干預(yù)效果。所以，盡管使用MECT治療強(qiáng)迫癥有效的證據(jù)尚不充足，但對(duì)于難治性強(qiáng)迫癥，仍不失為一個(gè)選擇。

5 小結(jié)

本文對(duì)強(qiáng)迫癥4種物理療法的研究和應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行梳理。除以上物理療法外，也有研究者探索使用迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation，VNS）干預(yù)強(qiáng)迫癥[22]，但因相關(guān)研究非常有限，本文未展開論述?？偟膩砜?，上述物理療法都只是針對(duì)難治性強(qiáng)迫癥患者，而非一線的強(qiáng)迫癥治療方法。相關(guān)研究也大多為案例報(bào)道及開放性試驗(yàn)，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，因此尚不能得出明確的療效結(jié)論。相比較而言，rTMS實(shí)證基礎(chǔ)更加堅(jiān)實(shí)，尤其是作為一種無創(chuàng)、非侵入性干預(yù)技術(shù)，近年來發(fā)展很快，前景很讓人期待。目前關(guān)于強(qiáng)迫癥物理療法的研究和應(yīng)用還處于初級(jí)階段，很多問題尚待解決。未來應(yīng)開展大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究繼續(xù)驗(yàn)證這些療法的有效性安全性，并探討其背后的作用機(jī)制，此外還需更精細(xì)化的研究以尋找最優(yōu)治療參數(shù)。

無抽搐電休克療法（modified electric convulsive therapy，MECT）又稱改良電休克療法，治療前先注射肌肉松弛劑和麻醉劑，然后通過給大腦施加短暫、適量的電流，引起大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞廣泛放電，從而改變大腦活動(dòng)，發(fā)揮治療作用。改良后的電休克療法避免了傳統(tǒng)電休克療法中因抽搐造成骨折的風(fēng)險(xiǎn)，是一種快速、安全、有效的治療方法，是目前國內(nèi)外精神科最常用的物理治療手段之一。