柏 哲 祝海毅 何德英 任 毅

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

冠心病病因病機(jī)屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為氣、血、陰、陽(yáng)虧虛，病位在心，涉及肺、脾、腎；標(biāo)實(shí)為血瘀、痰濁、氣滯、寒凝，而尤以血瘀、痰濁被公認(rèn)為最重要的病因病機(jī)之一?，F(xiàn)代研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展及造成斑塊不穩(wěn)定引發(fā)急性冠脈事件中扮演了重要角色。炎癥反應(yīng)與中醫(yī)“毒”的認(rèn)識(shí)不謀而合。瘀毒致病關(guān)系密切，一方面，毒邪致瘀可表現(xiàn)為毒邪煎熬血液，血凝成瘀，毒邪傷絡(luò)，血溢成瘀；毒邪傷津耗陰，陰傷血滯為瘀；毒壅氣機(jī)，血脈凝滯；熱毒損臟，血行失司。另一方面，瘀血阻滯絡(luò)脈，血行緩滯或瘀血不循常道，溢出脈外，瘀久不消，組織器官變性壞死，則蘊(yùn)化成毒。“瘀”“毒”互生互結(jié)，壞血損脈，腐肌傷肉，貫穿于冠心病的整個(gè)病理過程，故冠心病的治療應(yīng)在活血化瘀的基礎(chǔ)上加清熱解毒藥。黃芩為唇形科草本植物黃芩的干燥根，為清熱燥濕常用藥，李時(shí)珍的《本草綱目》中記載了黃芩性寒、味苦，歸肺、心、肝、膽、大腸經(jīng)，能清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芩中主要含黃酮類成分，包括黃芩素、漢黃芩素、黃芩苷、漢黃芩苷等。近年來，黃芩及其有效成分在防治冠心病發(fā)生和進(jìn)展中取得了一定的成果，根據(jù)近年來文獻(xiàn)報(bào)道，筆者就黃芩及其有效成分治療冠心病的作用機(jī)制綜述如下。

1 降血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化

高脂血癥能夠加速心血管動(dòng)脈的粥樣硬化，而防止動(dòng)脈粥樣硬化的有效途徑便是降低血脂。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷通過提高脂肪因子脂聯(lián)素的表達(dá)來調(diào)節(jié)血脂，且具有改善高凝狀態(tài)、內(nèi)皮功能，抗炎的功效，進(jìn)而干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展［1]。黃芩苷能使動(dòng)脈粥樣硬化（AS）大鼠血清中TAFI水平下調(diào)，可以恢復(fù)機(jī)體的凝血纖溶系統(tǒng)的平衡，進(jìn)而使血液中纖維蛋白（Fib）水平下降，起到延緩AS進(jìn)程的作用［2]。周曉霞、周曉慧等研究表明，黃芩莖葉總黃酮能顯著降低實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，高脂血癥是促進(jìn)AS發(fā)生發(fā)展的重要因素，黃芩莖葉總黃酮（SSTF）可通過調(diào)血脂，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）、主動(dòng)脈細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達(dá)，抑制AS過程中炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮其抗AS作用［3-4]。藺兆林研究發(fā)現(xiàn)，黃芩莖葉總黃酮能顯著降低大白鼠總膽固醇濃度，提升載脂蛋白A1表達(dá)，降低肝臟中丙二醛（MDA）含量，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，在調(diào)整血脂及有效預(yù)防心血管疾病方面具有一定作用［5]。另有試驗(yàn)證明，黃芩素能明顯降低高脂血癥性脂肪肝大鼠血清 TC、TAG、LDL-C和FFA，升高血清HDL-C，也能降低肝組織中的TC、TAG含量和肝重系數(shù)；且明顯降低肝組織中MDA的含量，提高SOD的活性，提示黃芩素可以通過降低自由基引起的脂質(zhì)過氧化作用并提高機(jī)體清除自由基的能力從而防治高脂血癥性脂肪肝［6]。

2 抑制心肌缺血再灌注損傷

黃芩苷治療免疫反應(yīng)與抗nf-e2相關(guān)因子2（Nrf2）抗體在的細(xì)胞試驗(yàn)表明，黃芩苷有效地破壞了Nrf2和kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Keap1）之間的聯(lián)系，增強(qiáng)了抗氧化反應(yīng)元素的轉(zhuǎn)錄活性，證明了黃芩苷具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用［7]。在保護(hù)心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷方面，黃芩素的作用強(qiáng)于黃芪苷，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素通過減少缺血引起的心律失常和降低不可逆轉(zhuǎn)的缺血再灌注損傷來保護(hù)心臟，這與抗氧化能力和抗炎作用有關(guān)［8]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞缺血缺氧時(shí)，黃芩素在低氧狀態(tài)下與O2-作用生成半醌自由基和過氧化氫（H2O2），少量H2O2通過可誘導(dǎo)的抗氧化防御機(jī)制引發(fā)細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)對(duì)抗氧化應(yīng)激作用；再灌注時(shí)，黃芩素可清除H2O2及其他氧自由基，還能恢復(fù)部分心肌細(xì)胞的功能［9]。試驗(yàn)證明黃芩莖葉總黃酮（SSTF）對(duì)缺血再灌注損傷誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用［10]。它的保護(hù)機(jī)制可能與Bcl-2蛋白ahd的表達(dá)上調(diào)與Bax蛋白表達(dá)的下調(diào)有關(guān)。研究表明，黃芩素預(yù)處理能顯著地延緩心肌缺血/再灌注損傷實(shí)驗(yàn)大鼠心室期前收縮和心動(dòng)過速的發(fā)生，并且抑制實(shí)驗(yàn)大鼠室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)的發(fā)生率以及由缺血引起的死亡率。黃芩素在體內(nèi)心血管保護(hù)作用減少了由缺血誘導(dǎo)的心律失常發(fā)生和不可逆的缺血/再灌注損傷，這與黃芩素的抗氧化和抗炎能力相關(guān)［11]。

3 抗炎和抗氧化

黃芩素抗氧化應(yīng)激和抗炎癥的特性是通過改善包括sod1/2和過氧化氫酶（CAT）在內(nèi)的抗氧化酶活性，減少了活性氧（ROS）和MDA的生產(chǎn)，抑制了IL-1、IL-6、tnf1和pai1等炎癥因子的表達(dá)，并抑制了nf-b信號(hào)。這些結(jié)果表明，黃芩素可能會(huì)減輕與糖蛋白相關(guān)的心肌細(xì)胞損傷［12]。試驗(yàn)證明，黃芩素可以防止溶血磷脂膽堿（lysopc）誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡、產(chǎn)生 ROS，以及增加H9c2型心肌病心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，黃芩素還降低 lysopc誘導(dǎo)細(xì)胞色素 c的表達(dá)，Casapase-3、Casapase-9以及erk1/2、JNK和p38的磷酸化。實(shí)驗(yàn)證明，黃芩素可抑制lysopc誘導(dǎo)的erk1/2、JNK和p38通路激活［13]。黃芩素預(yù)處理后，對(duì)于預(yù)防和終止缺血性心臟病如心肌梗死方面有潛在的益處，其作用機(jī)制可能為抑制了核因子κB的表達(dá)，并恢復(fù)了由異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激反應(yīng)表達(dá)的升高［14]。研究表明，黃芩素預(yù)處理能對(duì)急性心肌梗死產(chǎn)生心臟保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能在于激活內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）信號(hào)通路和抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)［15]。另有研究表明，黃芩提取物預(yù)處理大鼠的心肌梗死范圍顯著降低，肝臟過氧化氫酶活性顯著增加。黃芩提取物還可以增強(qiáng)乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)。黃芩提取物的心臟保護(hù)作用，可能與刺激過氧化氫酶活性和改善血管彈性有關(guān)［16]。

4 抑制心肌纖維化和血管平滑肌細(xì)胞增殖

黃芩素能抑制高血壓大鼠的心臟纖維化，其作用機(jī)制可能可能是通過抑制左室前膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ和12-脂氧合酶的表達(dá)，以及與減弱基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ESK）的表達(dá)和活性相關(guān)［17]。研究表明，黃芩素可抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá)和活性，抑制心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化。此外，黃芩素可抑制體外的異丙醇誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大和細(xì)胞凋亡。黃芩素可以調(diào)節(jié)Ca2+處理蛋白質(zhì)的表達(dá)和活動(dòng)，包括對(duì)鈣蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）的磷酸化調(diào)節(jié)，以及鈉鈣交換蛋白的表達(dá)。黃芩素可能通過調(diào)制Ca2+處理蛋白來緩解心肌重建和改善心臟功能［18]。研究表明，黃芩素可能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MEK-ERK1/2）信號(hào)通路，起到延緩由主動(dòng)脈縮窄導(dǎo)致的心臟肥大和心肌纖維化的作用［19]。血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖是動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后再狹窄等心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)，抑制VSMC異常增殖是逆轉(zhuǎn)血管病變及防治心腦血管疾病的根本措施之一。而黃芩莖葉總黃酮就具有抑制VSMC增殖的作用，這可能與其抑制細(xì)胞增殖以及黏附分子表達(dá)有關(guān)；在通路的研究中發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以特異性抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路亞家族MEK/ERK1/2通路的活化從而抑制血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）誘導(dǎo)的VSMC增殖，以逆轉(zhuǎn)血管重塑［20]。

5 抗凝血和抗血栓形成

據(jù)相關(guān)資料顯示，黃芩中的黃芩素、漢黃芩素、白楊素及黃芩新素可有效抑制由花生四烯酸引起血小板的聚集作用［21]。黃芩的多種黃酮成分均能抑制血栓形成，黃芩中的木蝴蝶素可競(jìng)爭(zhēng)性抑制凝血過程中維生素K3而發(fā)揮抗凝血作用，機(jī)理與抑制花生四烯酸的代謝有關(guān)［22]。黃芩也可以阻止由內(nèi)毒素引起的彌漫性血管內(nèi)凝血，主要作用機(jī)制為黃芩中的黃芩苷及黃芩素可有效抑制人體內(nèi)的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，且其作用效果強(qiáng)于阿司匹林，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，降低心腦血管疾病的發(fā)生概率［23]。

6 擴(kuò)張血管和降血壓

黃芩苷靜脈注射具有降壓作用，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其機(jī)制可能與阻滯鈣通道有關(guān)［24]，認(rèn)為黃芩苷可通過阻滯平滑肌細(xì)胞膜上的電壓依賴型鈣通道和受體操縱型鈣通道抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）濃度的增高，從而擴(kuò)張血管、降低血壓。另有研究表明［25]，黃芩苷能顯著舒張由去甲腎上腺素（NE）及氯化鉀（KCl）誘導(dǎo)收縮的血管，其舒張血管效應(yīng)具有內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性的特點(diǎn)，可能與抑制內(nèi)皮細(xì)胞的前列環(huán)素途徑及血管平滑肌細(xì)胞上的鈣通道和K+-ATP通道有關(guān)。

黃芩素對(duì)離體大鼠腸系膜動(dòng)脈平滑肌的作用具有濃度依賴性，在低濃度時(shí)表現(xiàn)為收縮作用，而在高濃度時(shí)則表現(xiàn)為松弛作用，其機(jī)制是抑制了蛋白激酶對(duì)平滑肌的收縮作用。同時(shí)，黃芩素對(duì)血壓正常的大鼠影響不大，但能降低高血壓大鼠的血壓［26]。黃芩素還能通過擴(kuò)張高血壓大鼠血管、降低血壓等途徑發(fā)揮保護(hù)心血管的作用［27]。研究發(fā)現(xiàn)黃芩莖葉總黃酮對(duì)腎動(dòng)脈狹窄高血壓模型大鼠有顯著的降壓作用，對(duì)正常大鼠血壓無明顯影響［28]。另有研究表明，黃芩提取物還可增加乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張。通過刺激過氧化氫酶活性并改善血管彈性，起到保護(hù)心臟的作用［29]。

7 討論與展望

黃芩對(duì)冠心病的藥理作用涉及多個(gè)方面，具有良好的臨床應(yīng)用前景。綜上所述，黃芩有效成分防治冠心病的作用機(jī)制包括降血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制心肌缺血再灌注損傷、抗炎和抗氧化、抑制心肌纖維化和血管平滑肌細(xì)胞增殖、抗凝血和抗血栓形成及擴(kuò)張血管和降血壓等方面的藥理作用。但是，已知的黃芩治療冠心病藥理作用機(jī)制的研究中還存在一些不足。第一，對(duì)于黃芩藥理作用機(jī)制在代謝調(diào)控方面、對(duì)離子/受體通道及對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)通路多個(gè)環(huán)節(jié)的影響研究還不多，將來的研究需多涉及這些方面；第二，目前的實(shí)驗(yàn)研究對(duì)于黃芩有效成分及劑量上的配伍研究還顯得較為薄弱，這需要在今后的研究中予以加強(qiáng)；第三，臨床上作用于冠心病的黃芩制劑比較少，臨床應(yīng)用不廣泛，今后應(yīng)依據(jù)黃芩的實(shí)驗(yàn)研究藥理機(jī)制為基礎(chǔ)，進(jìn)行規(guī)范的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，并將已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推廣應(yīng)用于臨床，充分發(fā)揮黃芩在冠心病治療中的作用，充分發(fā)揮中醫(yī)藥“治未病”的特色優(yōu)勢(shì)，將黃芩的基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床效益，使廣大患者獲益。