陳 霞，李文柱，陳旺生，王 飛，李建軍

(海南醫(yī)學(xué)院附屬海南省人民醫(yī)院放射科，海南 ?？?570311)

根治性手術(shù)切除與肝移植是肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)最有效的治療方法[1-2]，但術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率分別高達70%及25%[3-4]。研究[5-6]顯示，微血管浸潤(microvascular invasion， MVI)是影響HCC患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存的因素，亦是肝移植后患者預(yù)后不良的獨立危險因素，術(shù)前明確診斷MVI對改善HCC患者預(yù)后意義重大。但是，目前診斷MVI主要依據(jù)HCC術(shù)后組織病理學(xué)檢查，難以滿足術(shù)前診斷的需要[7-8]。多模態(tài)MRI即多種MRI技術(shù)的聯(lián)合，包括常規(guī)MRI和功能MRI，后者包括擴散成像、磁敏感加權(quán)成像及MRI與大數(shù)據(jù)相結(jié)合的影像組學(xué)分析等。目前臨床已將DWI、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging， DKI)、多b值體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion， IVIM)、增強MRI及MRI影像組學(xué)分析等多模態(tài)MRI應(yīng)用于MVI的診斷。本文對上述多模態(tài)MRI技術(shù)應(yīng)用于HCC術(shù)前診斷MVI的進展進行綜述。

1 DWI、DKI及IVIM

DWI能夠無創(chuàng)檢測活體組織內(nèi)水分子擴散運動的方法，ADC值可以量化組織的微觀結(jié)構(gòu)特點及病理生理變化。Suh等[9]研究表明，HCC組織ADC值<1.11×10-3mm2/s時，預(yù)測MVI的敏感度和特異度分別為93.5%和72.2%，ADC值≤0.97×10-3mm2/s提示存在MVI，ADC值>1.15×10-3mm2/s提示無MVI。Xu等[10]報道，以ADC值<1.22×10-3mm2/s為閾值，預(yù)測HCC存在MVI的敏感度和特異度分別為66.7%和78.6%。Yang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，DWI/T2WI錯配是HCC存在MVI的獨立預(yù)測因子，具有較高特異度(95.65%)，但敏感度較低(18.18%)。研究[12]表明，非光滑的HCC邊緣可以獨立預(yù)測MVI，提示DWI通過評價腫瘤形狀和邊界得到的預(yù)測MVI的結(jié)果較T2WI更準確。上述研究結(jié)果間存在差異，原因可能是回顧性分析導(dǎo)致的選擇偏倚：各研究選用的b值、儀器、序列參數(shù)等均不同，且ADC值測量的一致性相對不高[13]；此外，由于人體組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，單指數(shù)模型DWI尚不能夠全面、準確反映組織微血管灌注及血管內(nèi)血流對擴散的影響。

近年來，在單指數(shù)模型DWI基礎(chǔ)上提出了多種新的擴散模型，如DKI和IVIM。 DKI是在傳統(tǒng)擴散張量成像的基礎(chǔ)上引入四階峰度，并以此量化組織中水分子擴散位移概率分布偏離高斯分布的程度。Wang等[14]報道，DKI的平均峰度參數(shù)是評估HCC發(fā)生MVI的獨立危險因素，其敏感度為70%，特異度為77%，診斷準確率為74%。

IVIM即多b值的DWI，可有效評價組織擴散及微血管灌注情況。IVIM成像所獲得的影像生物學(xué)標記物包括可相對較真實反映組織中水分子擴散狀態(tài)的真實擴散系數(shù)(D)、反映毛細血管血流速度的假擴散系數(shù)(D*)以及灌注分數(shù)(f)。動物研究[15]結(jié)果表明，f與微循環(huán)改變之間有良好的相關(guān)性。宋瓊等[16]報道，HCC的D值與其病理分級呈明顯負相關(guān)，即病理分級越高，癌細胞侵襲性越強、組織細胞間隙越小，導(dǎo)致組織內(nèi)水擴散受限，D值減??；HCC的D*值及f值與微血管密度(microvessel density， MVD)呈顯著正相關(guān)，即MVD增加，D*值及f值相應(yīng)升高。MVD反映腫瘤毛細血管生成的程度，與MVI密切相關(guān)，故MVD亦是HCC患者預(yù)后的獨立預(yù)測指標。由此推測，通過對HCC進行IVIM非增強灌注成像，能夠活體量化評價MVD，由此在一定程度上代替組織學(xué)檢查。但Li等[17]認為，HCC、肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)等的IVIM參數(shù)值(D、D*及f值)范圍存在重疊，因此IVIM技術(shù)尚不能準確診斷MVI。

2 增強MRI

動態(tài)對比增強MRI(dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI)是定量反映組織血流動力學(xué)特點的無創(chuàng)性灌注成像方法，可顯示瘤體的形態(tài)變化及其微血管灌注，進而評估腫瘤治療效果及預(yù)后。DCE-MRI獲得的時間-信號強度曲線(time-intensity curve, TIC)類型與HCC組織分化程度密切相關(guān)，Ⅰ、Ⅱ型TIC常見于高、中分化HCC，Ⅲ型TIC常見于低分化HCC，HCC的分化程度越低越易發(fā)生MVI，提示TIC對預(yù)測HCC發(fā)生MVI可能有一定應(yīng)用價值。此外，DCE-MRI通過建立肝臟灌注的雙血供動力學(xué)模型并重建參數(shù)圖，可反映病灶灌注和微循環(huán)特點。如Tofts模型，常用的參數(shù)有容積轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)及血管外細胞外容積比(Ve)，可對微循環(huán)灌注進行在體評價[18]。HCC的Ve值與其病理分級呈負相關(guān)，可作為評價腫瘤病理分級和微循環(huán)功能狀態(tài)的影像學(xué)標記物。研究[19]表明，HCC的Ktrans、Kep及Ve與MVD均呈顯著正相關(guān)，相關(guān)性由高到低依次為Ktrans、Kep及Ve。推測可通過分析DCE-MRI模型對MVD進行活體量化評價，從而在一定程度上輔助診斷MVI。

以Gd-DTPA為對比劑進行增強MRI的結(jié)果顯示，腫瘤多灶性、邊緣不光滑、靜脈侵入的雙預(yù)測因子(two-trait predictor of venous invasion， PPTVI)及瘤周實質(zhì)增強均與MVI發(fā)生顯著相關(guān)[20]。PPTVI是判斷MVI的特異性征象，表現(xiàn)為動脈期癌灶具有門靜脈期可見的非連續(xù)性低信號暈[20]。但有研究[21]認為，HCC多灶性是唯一與MVI顯著相關(guān)的MRI特征，隨著腫瘤病灶數(shù)目增加，MVI的發(fā)生風險增加，如果MRI顯示腫瘤病灶≥3個，則診斷MVI陽性的敏感度為30.8%、特異度為88.2%。

釓塞酸二鈉(Gd-ethoxybenzyle-DTPA， Gd-EOB-DTPA)是一種新型細胞內(nèi)特異性對比劑，可獲得與Gd-DTPA相似的多期動態(tài)增強MRI效果，注射后10～20 min使肝實質(zhì)最大程度增強，同時膽系也可顯影，該期相被稱為肝膽期。Gd-EOB-DTPA增強掃描有利于發(fā)現(xiàn)常規(guī)MR增強掃描不能發(fā)現(xiàn)的微小癌灶。Kim等[22]發(fā)現(xiàn)，在直徑1.1～2.0 cm的小HCC中，所有伴MVI的腫瘤在T2WI和DWI圖像上呈典型的動態(tài)模式和高信號，93%的病灶的肝膽期圖像呈低信號；此外，25%的患者可在肝膽期出現(xiàn)瘤周低信號(腫瘤邊緣外肝實質(zhì)不規(guī)則、楔形或火焰狀低信號區(qū))，提示MVI。Shin等[23]研究認為，11%的HCC肝膽期病灶周圍存在低信號區(qū)，其可作為術(shù)前評估MVI的指征，該低信號區(qū)也是直徑≤5 cm、無大血管侵犯的單發(fā)HCC手術(shù)切除后患者預(yù)后的獨立影響因素。Ahn等[24]則認為，HCC肝膽期出現(xiàn)瘤旁不規(guī)則增強提示存在MVI，原因可能為癌栓引起微小門靜脈分支閉塞，使得區(qū)域門靜脈血流減少，故可能出現(xiàn)代償性動脈高灌注。

超微超順磁氧化鐵顆粒(ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles， USPIO)是一種新型MR對比劑，屬于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對比劑。肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細胞存在于正常肝實質(zhì)內(nèi)，在惡性病變組織中不存在或極少存在，因此以USPIO為對比劑進行MRI可用于鑒別肝臟良惡性病變。SWI利用不同組織和物質(zhì)間磁敏感性差異成像，可以顯示正?；虍惓Ｐ⊙堋ang等[25]在1.5T MR掃描儀上使用USPIO行增強前后SWI，對原位異種移植HCC裸鼠進行成像，并對腫瘤內(nèi)敏感信號強度(intratumoral susceptibility signal intensity， ITSS)進行評分，結(jié)果提示USPIO可使SWI圖像增強，當USPIO劑量為8 mgFe/kg體質(zhì)量時，ITSS與腫瘤MVD呈正相關(guān)。

3 MRI影像組學(xué)分析

影像組學(xué)分析是指將醫(yī)學(xué)影像與大數(shù)據(jù)技術(shù)相結(jié)合，通過從影像中提取海量特征來量化腫瘤異質(zhì)性的方法。影像組學(xué)分析所提取的特征目前主要包括兩類：①傳統(tǒng)影像學(xué)診斷工作中常用于描述病變性質(zhì)的術(shù)語，如形狀、大小及血管生成等，具有可視、提取簡便及意義較明確的優(yōu)點；②經(jīng)計算機分析提取的不可視特征，常用于病變異質(zhì)性的定量描述，如直方圖、紋理等。

MRI灰度直方圖分析是評估ROI內(nèi)灰度強度變化的數(shù)學(xué)方法。Huang等[26]利用直方圖分析軟件對51例HCC患者的MRI進行回顧性分析，結(jié)果顯示門靜脈期圖像的直方圖參數(shù)對診斷MVI的準確率較高，其ROC的AUC為0.88，診斷效能明顯優(yōu)于ADC、動脈期圖像和腫瘤大小。馬霄虹等[27]對60例HCC患者分別在動脈期和門靜脈期采集 3個類別的紋理特征，包括灰度直方圖、灰度共生矩陣及灰度游程矩，結(jié)果表明，紋理分析技術(shù)能夠在術(shù)前預(yù)測MVI，其中動脈期紋理特征的預(yù)測準確率(83.30%)高于門靜脈期(42.00%)，且動脈期像素值及灰度分布的均勻程度與MVI發(fā)生率呈正相關(guān)；原因可能為發(fā)生MVI時瘤周肝實質(zhì)的門靜脈血流減少、動脈血供增加，導(dǎo)致動脈期瘤周異常強化，而瘤體本身像素及灰度分布較均勻。但上述兩項研究[26-27]均未對MVI程度進行分級，且ROI的選取僅限于二維(三維ROI能更全面描述病灶的紋理特征)層面，故上述結(jié)論有待進一步驗證。

4 不足與展望

近年來，多模態(tài)MRI技術(shù)的進步已使其可為HCC術(shù)前預(yù)測MVI提供重要信息，但尚無統(tǒng)一的診斷標準。存在的問題主要包括：①多數(shù)為單中心小樣本研究，且多為回顧性分析，存在選擇偏倚，所得結(jié)論缺乏廣泛驗證支持，甚至彼此相悖；②影像學(xué)診斷的影響因素眾多，僅依靠單個影像學(xué)特征診斷MVI的敏感度、特異度和準確率均存在不足；③各單位MR成像參數(shù)不統(tǒng)一，影響圖像特征的穩(wěn)定性；④醫(yī)師閱片存在主觀性，需要細化判斷標準。對已有的相關(guān)研究結(jié)果進行綜合，建立多中心、標準化及高精度的數(shù)據(jù)庫，確立MVI的精準評價指標，是今后研究的方向。